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通过结核病的硅建模向前推进:UISS-TB的进一步步骤

摘要

背景

2018年,全球约有1000万人感染结核病,约120万人死亡。尽管近年来这些数字相对稳定,但结核病仍被认为是全球十大致命疾病之一。多年来,结核分枝杆菌对一线结核病治疗产生了耐药性,特别是对异烟肼,导致耐多药结核病。在此背景下,欧盟和印度DBT资助的项目strituvad -研制结核病疫苗硅化试验-正通过使用通用免疫系统模拟器(UISS)支持确定新的结核病干预策略。一种计算框架,能够预测由治疗性疫苗和抗生素等特定药物引起的免疫。

结果

在这里,我们介绍了UISS如何准确模拟结核病动态及其在免疫系统内的相互作用,以及它如何预测异烟肼和RUTI疫苗联合作用在特定数字人群队列中的有效性。具体来说,我们模拟了两组100名数字患者。根据临床试验设计的剂量策略,第一组仅给予异烟肼治疗,第二组联合RUTI疫苗和异烟肼治疗。UISS-TB与临床试验结果吻合良好,提示RUTI疫苗可能有利于受感染肺组织的部分恢复。

结论

在硅试验中,创新代表了预测特定治疗策略的效果和相关临床结果的强大管道。在这里,我们提出了UISS框架实现的进一步步骤。具体来说,我们发现RUTI和INH的模拟作用机制与过去临床IIa期试验的结果吻合良好。

背景

结核病(TB)是由结核分枝杆菌(MTB)感染引起的疾病,仍然是世界范围内,特别是在新兴国家,十大死亡原因之一。根据世界卫生组织(世卫组织)的数据,2018年有1000万人患结核病,其中570万为男性,320万为女性,110万为儿童[1].结核病通过气溶胶在人与人之间传播。就像今天一样,没有人是免疫的或孤立的,可以免受这种疾病的影响[2],没有预防性疫苗。最近,BEDAQUILINE和DELAMANID被批准为新的两种抗结核药物,而新的候选人和可重复的药物已经开发出并处于药物开发过程的最后阶段[3.].

通常,一线结核病治疗(异烟肼(INH)、利福平(rifampin)、吡嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇(EMB)和链霉素(SM) [4),以减少肺部的细菌负荷和传播的可能性。异烟酸肼,即异烟酸酰肼[5,是针对耐药风险较低人群的主要标准抗生素治疗方法之一,可显著降低分枝杆菌载量[6].INH抑制菌结肠酸的合成,菌结肠酸是细菌细胞壁的重要组成部分,在多药治疗方案中与其他有效抗结核药物联合使用[7].Inh的半衰期短5到4小时[8],并具有双重活性:在给药后24 h内,INH表现出抑菌机制,随后活性变为杀菌[91011].这种前药物需要初步活化,由MTB的血红素酶过氧化氢酶/过氧化物酶(KatG)进行[12].宿主免疫系统和INH之间的相互作用可以减少细胞内和细胞外MTB杆菌的生长。值得一提的是,活动性肺结核应采用不同的抗结核药物组合治疗,以防止耐药现象的出现。这是因为单独使用异烟肼治疗活动性肺结核并不总是有效的。INH的高杀菌活性、高细胞内渗透力和低成本使其成为最常用的抗结核药物之一。

二线药物分为氟喹诺酮类(氧氟沙星(OFX)、左氧氟沙星(LEV)、莫西沙星(MOX)、环丙沙星(CIP)和注射用抗结核药物(卡那霉素(KAN)、阿米卡星(AMK)和缠绕霉素(CAP)。其他二线抗结核药(乙硫酰胺(ETH)/丙硫酰胺(PTH)、环丝氨酸(CS)/特利齐酮、对氨基水杨酸(PAS) [4)用于治疗耐药和耐多药结核病患者。然而,二线治疗方案有一些缺点,因为它们需要很长时间的治疗方案,以及患者接触有毒物质和高成本。

为了克服这些问题,许多欧盟资助的项目正试图通过有关新的治疗策略的具体试验来对抗结核病。其中,HORIZON 2020 In silicon o Trial for Tuberculosis Vaccine Development (STriTuVaD)项目旨在通过一种名为通用免疫系统模拟器(Universal Immune System Simulator, UISS)的创新计算建模基础设施,评估一种针对结核病的治疗性疫苗。在此背景下,结核病免疫系统(UISS for Tuberculosis, UISS-TB)能够重现受结核病影响的免疫系统的动态,并预测在实施RUTI疫苗等特定干预措施下的真实临床试验的结果[13].

Ruti疫苗是一种以前用作多毒性结核(MDR-TB)的抗生素治疗期间用作免疫治疗介入的聚敏肽脂质体疫苗。该疫苗在第2期试验中显示出优异的安全性曲线[14,并有可能大大减少目前抗生素治疗所需的时间。

为了研究传统抗结核化疗策略与RUTI等潜在治疗性疫苗组合的效果,我们在这里提出了我们现有的UISS-TB版本的扩展,能够预测它们的联合疗效。

方法

UISS计算框架,在[13,已成功应用于大量的疾病建模情景[151617,包括COVID-19 [18].UISS基于基于agent的模型(ABM)方法[1920.预测针对特定数字患者群体的MTB疫苗和/或抗生素治疗的有效性。

为了模拟异烟肼的作用,我们在UISS中实现了其作用机制,并使用[14一个月。

为此,我们将INH作为一个新的实体(在ABM术语中也称为“agent”)添加到仿真框架中。INH药剂通过其在模拟空间每个位置的浓度和半衰期来描述,模拟框架使用它来计算INH的降解并管理其抑菌和杀菌活性。INH的注射时间和数量是根据[14].INH对结核分枝杆菌的相互作用可以简单地概括如下。抑菌作用是考虑到感染的AM细胞在肺腔内遇到INH配方。MTB的细胞内和细胞外复制率降低的概率取决于INH浓度。描述MTB细胞内和细胞外增殖的数学定律已经用一种类似于[2122].INH的杀菌活性影响循环结核杆菌。循环结核杆菌从血液中被清除的可能性取决于INH浓度。

此外,我们还修改了UISS的RUTI实施,以更好地模拟作用机制(MoA)和疫苗与宿主免疫系统的相互作用。根据RUTI配方,添加脂质体实体及其相关动力学。在每次模拟开始时,用户向UISS提供两个参数:i) RUTI剂量和ii)给药时间。目的是允许UISS模拟脂质体和树突状细胞(DC)之间的相互作用。特别是,当在淋巴结腔内,naïve DC遇到脂质体时,DC扫描脂质体的表面以识别MHC-1/肽复合物。通过计算DC模式识别受体(DC- prr)与表达在脂质体表面的MHC-1/肽复合物之间亲和程度的比例概率函数。这种由DC主导的免疫过程被称为啃噬。最后,加入脂质体- cd8 T细胞(TC)相互作用。如果相互作用成功,即TC在脂质体表面识别MHC-I/脂质体肽(通过亲和评分计算),TC在原位释放一定数量的干扰素γ (IFN-γ)。随着时间的推移,通过脂质体(由于生理降解)释放的游离抗原也被考虑。

为了更好地代表结核病患者的生物多样性,我们丰富了用于生成数字患者图书馆的特征向量的组成。具体来说,定义特定结核病患者的“特征向量”由以下参数组成:(1)结核分枝杆菌毒力;(2) MTB痰;(3) CD4-Th1;(4) CD4-Th2;(5)免疫球蛋白;(6) TC;(7) IL-23;(8) il - 12;(9) IL17-A; (10) IL-2; (11) IL-1; (12) IL-10; (13) IFN1A; (14) IFN1B; (15) IFNG; (16) TNF; (17) Treg; (18) LXA4; (19) PGE2; (20) Vitamin D; (21) Age; (22) BMI. The digital patients were generated according to the steps explained in [23].表格1总结构成特征向量的每个实体的生物描述,指定测量单位和用于运行模拟的值。

表1特征向量

由于UISS是用C语言编写的,因此需要一个图形用户界面(GUI)和一个web服务器来提供用户友好的界面。在之前的工作中,我们提出了一个在Flask micro-server上开发的web界面[24].在这里,我们改进了web平台的性能。这些增强允许以一种更有效的方式从主线程单独启动模拟。为了实现这个目标,我们使用了Django,这是一个高级的Python Web框架。数字1显示了UISS web-GUI的最新版本。在右边,我们可以看到一个叫做"你的模拟包含模拟的列表,按创建日期排序,并按“运行”或“完成”状态分类。在左边,我们可以看到一个名为"仿真参数“它包含一组生物和生理病理参数,组成特征向量,为结核病患者定制。”

图。1
图1

UISS-TB的Web图形用户界面。该图描述了允许运行模拟的UISS的GUI。图的左侧为“Simulation’s Parameters”区域,表示数字化患者个性化的特征向量。图右侧的“您的模拟”框描述了用户启动的所有模拟的列表。模拟按“运行”或“完成”状态分类

用户连接到UISS-TB web界面后,选择结核病模型。在此之后,将出现通用GUI面板。用户发现特征参数向量中已经填写了默认值。她/他可以根据括号中所示的范围(靠近所选参数)改变这些值。在此之后,可以按下Submit按钮,并分配一个唯一的识别模拟号码。在选择模拟id后,用户可以简单地点击检查状态按钮来检查模拟状态。当仿真完成时,用户可以可视化免疫系统动力学的结果,简单地选择一个她/他想要分析。

结果与讨论

将UISS转向临床验证的第一步是评估其预测能力。在这种情况下,我们设计了对数字患者的群组的不同模拟,以获得关于治疗干预针对TB的治疗干预的功效的硅预测中的准确性。在四种不同的场景中,我们共跑了400个模拟:(1)100个数字患者仅适用于INH;(2)100种数字患者用INH和RUTI疫苗组合治疗;(3)100个数字患者治疗INH和两种RUTI疫苗主管部门的组合;(4)100个数字患者在不同的时机时用INH和两种RUTI疫苗主导组合治疗。我们仅考虑了药物敏感的数字患者(即,不受MDR-TB的影响)。MTB感染峰从模拟开始两周后峰值。

为了显示RUTI疫苗接种方案配合INH对宿主免疫系统的影响,我们跟踪了肺泡巨噬细胞(AM)、CD4 Th1、干扰素-γ (IFN-γ)、细胞毒性T细胞(TC)、CD4 Th17的动态变化。在无花果。23.,表示所考虑的生物实体的平均行为(绿线)和标准偏差(橙色阴影区域)。未经治疗的结核病数字患者已在[1324].数字2显示了细胞动力学,在细胞动力学中,MTB毒株的初始挑战应该发生在第15天。不久之后,我们模拟每天注射一次异丁醇,持续一个月。数字2,图A显示AM的动态;在这里,我们可以观察到坏死AM的平均数量有不可忽视的减少。换句话说,注射INH可以使肺部病人的组织恢复。关于细胞毒性CD8 T细胞,图。2, B组与未治疗病例无显著差异。这与临床观察是一致的,因为INH抗生素治疗不会影响免疫系统的行为。因此,图中的C和E面板。2显示NO TH1细胞激活,没有IFN-γ存在[25].

图2
figure2

INH数字化患者的治疗结果。绿线表示所考虑的细胞实体的平均趋势。橙色阴影部分表示标准差(SD + /−)。一个描述了INH给药前后AM的动态变化;抗生素,根据临床试验方案,揭示了一个不可忽视的生物恢复受损的AM。bCD8 T细胞的动态。dTH17细胞对细菌感染的反应动力学。ce显示出平坦的曲线,因为INH不应该刺激免疫反应。模拟时间设置为365天(1年),数字患者在第15天接受结核分枝杆菌挑战

图3.
图3

用INH和RUTI疫苗治疗的数字患者的结果。绿色的线表示细胞群的平均趋势,橙色阴影区域表示标准差。抗生素治疗结束后一个月,罗蒂疫苗被临床试验设计给药。一个描述了INH给药前后和RUTI给药后AM的动态变化。与未注射RUTI的患者相比,INH与RUTI联合可以更好地恢复感染AM人群。TC、Th1、Th17和IFNG水平显著升高(b- - - - - -e).对于所有的生物场景,模拟时间设置为365天(1年),数字患者在第15天接受结核分枝杆菌挑战

Th17细胞是辅助T细胞的一个亚群。它们的产生是由细胞因子如IL-6、IL-1和IL-23刺激的,这些细胞因子是对细胞外细菌的反应产生的,如肺结核[25].它们参与募集白细胞对感染部位,并在消除细菌中具有重要作用。数字2图D,描述了Th17细胞对MTB感染的反应。最初爆发后,Th17数量逐渐减少,患者转化为潜伏结核[26].

数字3.显示了第二种情况,在这种情况下,RUTI疫苗与INH结合使用。如上所述,我们在第15天继续进行MTB挑战,随后注射INH(每月每天一次)。这次是在抗生素治疗结束一个月后,模拟注射了25 μg RUTI疫苗。

面板,无花果。3.描述了AM的动态。在这种情况下,可以看到RUTI显著减少AM坏死人群。根据文献,Fig.的B组。3.增强了CD8的激活+T细胞。CD8的减少+感染潜伏期的T细胞导致细菌负荷增加,这表明这些细胞对疾病的长期控制是必要的[27].这可能表明,第二次RUTI给药可能有利于结核分枝杆菌的根除。数字3.C组显示了相当大的Th1反应,这也是由不可忽视的IFN-γ释放(E组)支持的。Th17的激活也增加(D组)。重申,RUTI协调的免疫反应与专业文献非常一致[14].

数字4显示临床方案设计中报告的第二次RUTI注射的结果[28].与用一种RUTI给药获得的免疫应答相比,如图1所示。3.这里有一个更强的CD4+Th1响应(面板C),然后增加IFN-γ水平(图e)。此外,还有CD8+T细胞反应(B组)由第二次给药RUTI积极触发。

图4.
装具

数字患者使用第二次RUTI疫苗治疗的结果。绿色的线表示细胞群的平均趋势,橙色阴影区域表示标准差。抗生素治疗结束一个月后,根据临床试验设计给药RUTI疫苗,随后第二次注射RUTI(第一次注射后28天)。一个AM的动态与仅注射一次疫苗后观察到的情况相当。TC、Th1、Th17和IFNG水平显著升高(b- - - - - -e),而仅注射一次疫苗所获得的动态。对于所有的生物场景,模拟时间设置为365天(1年),数字患者在第15天接受结核分枝杆菌挑战

评估如果不同时间的第二个起落注射可以改善宿主对MTB的整体免疫反应,我们模拟一个后第二次注射时间相比,临床试验协议设计(也就是,在200年的一天,三个月后的一组临床试验)。在无花果。5,我们报告了在硅预测这样一个不同的时间第二次RUTI管理。由CD4驱动的整体免疫反应的差异可以忽略不计+Th1细胞和CD8+观察T细胞。这表明在临床试验档案中商定的时机对应于最佳的时机。

图5.
figure5

UISS在硅预测与不同时间的第二次RUTI疫苗注射。绿色的线表示细胞群的平均趋势,橙色阴影区域表示标准差。与图中观察到的场景相比。4在由CD4驱动的整体免疫反应中,差异可以忽略不计+ Th1 cells and CD8+观察到T细胞

结论

在硅试验中,越来越多地用于预测几种类型的干预策略的效果和相关的临床结果。在这种情况下,欧盟委员会和印度DBT资助的项目STriTuVaD旨在创建一个计算基础设施,预测抗生素策略与对抗结核分枝杆菌的RUTI疫苗结合时的有效性。在这里,我们提出了进一步的UISS框架实现,以实现平台的临床验证。我们发现RUTI和INH的模拟MoA与双盲、随机、安慰剂对照的II期临床试验吻合良好。为了探索增加对结核分枝杆菌整体免疫应答的潜在可能性,我们模拟了100名接受INH和两次RUTI疫苗接种的数字患者,不同时间接种第二种疫苗。在硅实验中,结果证实了整体免疫反应是由CD4驱动的+Th1细胞和CD8+T细胞不受影响,提示临床试验方案中商定的时机是最佳的。

可用性和需求

项目名称UISS-TB。

项目主页欧宝直播官网apphttps://www.combine-group.org/software

操作系统(年代)平台独立的。

编程语言C和Python。

其他需求一个也没有。

对非学者使用的任何限制不适用。

数据和材料的可用性

文中对主要的计算框架进行了详细的描述。本研究使用的UISS-TB框架可在以下网站获得:https://combine.dmi.unict.it/uiss-tb/

缩写

结核病:

肺结核

百慕大:

结核分枝杆菌

STriTuVaD:

在研制肺结核疫苗的硅试验中

用户界面:

通用免疫系统模拟器

异烟肼:

异烟肼

耐多药结核病:

耐多药结核病

人:

世界卫生组织

反弹道导弹:

基于主体建模

凯格:

血红素酶过氧化氢酶和过氧化物酶

mhc i:

主要组织相容性复合体I类

mhc ii:

主要组织相容性复合体II类

APC:

抗原处理细胞

农业部:

的作用机制

免疫球蛋白:

免疫球蛋白G类

问:

肺泡巨噬细胞

护士:

中性粒细胞

LXA4:

Lipoxin A4

PGE2:

前列腺素E2

干扰素-γ:

移行细胞

TReg:

调节性T细胞

TC:

细胞毒性T细胞

肿瘤坏死因子:

肿瘤坏死因子

GUI:

图形用户界面

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确认

不适用。

关于这个补充

本文已作为BMC Bioinformatics Volume 21 Supplemen欧宝娱乐合法吗t 17 2020: Selected papers from the 3rd International Workshop on Computational Methods for the Immune System Function (CMISF 2019))的一部分发表。该补充剂的全部内容可在//www.christinemj.com/articles/supplements/volume21- supplement-17

资金

本文作者感谢STriTuVaD项目的支持。根据H2020-SC1-2017- CNECT-2 (No. 777123)合同,STriTuVaD项目得到了欧盟委员会和印度生物技术部的资助。本文所列的信息和观点是作者的观点,并不一定反映欧盟委员会的官方观点。无论是欧洲委员会机构和机构,还是代表其行事的任何人,都不对其中所包含的信息的使用负责。出版费用由STriTuVaD项目资助。

作者信息

从属关系

作者

贡献

GR:开发了概念模型,检查了生物遵守和意义,分析了数据,写了稿件。GS:实现了UISS的扩展,执行了数值模拟,分析了数据,写了稿件。GAPP:执行的数值模拟,开发了Python脚本的结果几代,写了稿件。MP:执行了数值模拟,分析了数据并写了稿件。maj进行统计模拟,开发了数字患者队列的过程。PJC:为Ruti®疫苗提供了生物医学知识和有用的数据,写了稿件。SM:对数值模拟提供了有用的见解,写了稿件。KBW:为TB疾病提供了有价值的见解,写道。手稿。 EF: checked the biological adherence and meaning, harmonized the clinical data. MV: gave useful insights about in silico clinical trial development, curated the validation of the simulator. FP: supervised, conceived and developed the model, gave computational immunological knowledge, drafted the manuscript. All authors have read and approved the final manuscript.

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罗素,G.,斯格罗,G., Parasiliti Palumbo, G.et al。通过结核病的硅建模向前推进:UISS-TB的进一步步骤。欧宝娱乐合法吗21,458(2020)。https://doi.org/10.1186/s12859-020-03762-5

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关键字

  • 肺结核
  • 计算模型
  • 在硅试验
  • 鲁蒂
  • 异烟肼
  • 免疫力
  • 治疗策略