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为UISS-TB模拟结核病生成数字患者

抽象的

背景

STriTuVaD项目由“地平线2020”资助,旨在通过一项IIb期临床试验测试最先进的治疗性结核病疫苗之一。作为这项计划的一部分,我们已经制定了一项策略,在硅患者中生成符合目标人群特征的数据,然后可以与体内数据结合在一个增强的临床试验中使用。

结果

使用虚拟患者的最具挑战性的任务之一正在开发一种重现目标人群的生物多样性的方法,即提供适当的产生数字患者图书馆的策略。这一点通过以随机的方式创建初始免疫系统曲目,并且通过鉴定了与个性化数字患者的生物学和病理生理学参数相结合的特征的载体来再现生理学和受试者的病理生理学的传染媒介。

结论

我们提出了一种从联合特征总体分布中抽样的顺序方法,以创建一个具有某些特定特征的虚拟患者队列,类似于目标临床试验的招募过程,然后可以用来增加物理试验的信息来帮助减少试验的规模和持续时间。

背景

据估计,世界上有四分之一的人口感染了(结核病)。尽管这种疾病是可以预防和治疗的,但每年约有150万人死于这种疾病,有效地将结核病列为导致死亡的第一个传染性原因。由于人与人之间的感染和治疗管理不善,(MDR)结核病继续出现,增加了治疗的复杂性,从而有可能恶化传播率。人们越来越认识到,只有在全球范围内开展工作,才能有效地防治结核病,从感染流行的印度等国家开始[1]。

一旦一个人被诊断出患有结核病,最关键的问题之一是治疗的持续时间,因为治疗费用高、不依从性的可能性增加(这增加了发展成耐多药菌株的可能性)以及患者仍然传染给他人的时间。缩短治疗时间的一个令人兴奋的可能性是新的宿主反应疗法(HRT),作为抗生素治疗的辅助。hrt临床试验的典型终点是痰培养转化的时间和复发的发生率。虽然在某些情况下,在II期临床试验中可能有强有力的统计证据来证明疗效,但复发几乎总是需要有数千名患者参与的III期临床试验,而且成本巨大。

结核病疫苗开发的硅试验(STriTuVaD)项目是一个由欧盟资助的多学科联合体,在一项IIb期临床试验中测试RUTI疫苗。鲁蒂®由Archivel Farma S.L提供的抗结核疫苗是含有分枝杆菌细胞分枝杆菌细胞的片段的聚敏肽脂质体疫苗,目前正在作为肺结核患者的治疗性疫苗开发。疫苗被证明是对药物敏感TB和MDR-TB的最先进的治疗性疫苗之一,已经在健康的志愿者中研究过,并预防潜伏TB患者的活性结核病[2]。

为了帮助在这一发展中,我们扩展了普及免疫系统模拟器(UISS)[3.,4],以包括此类临床试验的相关决定因素,我们建立了针对试验中招募的个体患者的预测准确性,使用它来生成数字患者,预测他们对正在测试的宿主反应疗法的反应,并将它们与对物理病人的观察结合起来,使用一种新的硅增强临床试验方法,该方法使用贝叶斯自适应设计。如果发现这种方法有效,可以大幅降低公共医疗保健这一关键部门的创新成本。

为了再现要模拟的受试者的生物多样性,通过识别涉及生物和病理生理参数的特征向量,开发了生成数字患者图书馆的适当策略,以促进数字患者的个性化。

在本文中,我们概述了我们用于生成数字患者队列的策略,并展示了一些关于这些患者子集上结核病动态的初步结果。首先,我们简要描述了UISS及其对结核病的扩展。

延伸UIS跟踪TB

我们将简要描述Uiss计算框架及其扩展到模型结核,Uiss-TB。感兴趣的读者可以在[5]。

UISS是一种多功能框架,用于模拟可扩展以跟踪特定疾病和相关治疗的免疫系统动态。与古典自上而下的方法不同,在通过微分方程的系统建模平均行为[6,7,8],基于代理的模型和多代理系统跟踪各个实体。这是可以引起全局非线性行为的这些实体之间的相互作用。UISS已成为免疫系统的多尺度计算机模拟器,因为它考虑了细胞和分子实体和过程。

UISS有一个经过验证的曲目记录,例如它已被用于对疫苗对乳腺癌发作的影响进行建模[9,10和随后的肺转移[11];对于动脉粥样硬化的初始阶段[12],黑色素瘤[3.];最近,在多发性硬化症的研究中[4,13]和用于测试柑橘类流感疫苗和人乳头状瘤病毒佐剂的效力[14,15]。对于STriTuVaD内的使用,我们扩展了UISS,将结核病动态以及疫苗接种策略诱导的人工免疫包括在[5]。

为了描述个体,一个包含生物和病理生理参数的特征向量已经被确定。表中显示了参数列表、它们的相对范围和单位1

表1个性化虚拟患者的22个特征的向量

方法

为了创建一个In silicon patient,需要为每个特性提供一个单独的值。这些值可以从个体的身体病人中获得;然而,如果要产生一组数字患者,就应该有一种机制,根据需要产生各种不同的输入向量,这是生物学/生理上合理的。正式地说,这需要确定投入在人口中的共同分布的特征。我们为每个特征编制了典型值和标准偏差,提供了一种每次为每个组件生成合理值的方法。以这种方式进行将忽略特征之间的生物学相关性,因而不能保证一个生理上合理的输入向量。因此,我们必须考虑这些相关性。假设我们有22个输入变量,我们应该指定\(22 \ times 21/2 = 231 \)的相互关系。使用相关文献[16和专家意见,我们对这些相关性进行了限定,确定所有的相关性都是正的,但IL-10与其他特征的相关性。

正式化的硅型材生成

理论上,人们可以引起特征向量的联合分布,即数学地描述每个特征在22维度的空间中的其他特征如何涉及其他特征;但这不仅是非常困难的,而且耗时和数据要求。我们的方法是依靠当前的数学生物学共识,并使用高斯代表人口分布。使用这种方法的额外优点将在下一节中讨论。

形式上,我们说这个向量\({\ varvec {f}} \)=\(左\ \ {{f{1}, \点,f d{}} \右\}\)遵循一个d- 用联合概率密度函数进行高斯分布,

$ ${对齐}\ \开始hbox {N} _ {d} ({\ varvec {f}} | \ boldsymbol{\μ},{\σ})= \压裂{| \σ| ^{5}}{(2 \π)^ {d / 2}} \ exp \[{-留下\压裂{1}{2}\离开({{\ varvec {f}} - \ boldsymbol{\μ}}\右)‘\σ^{1}\离开({{\ varvec {f}} - \ boldsymbol{\μ}}\右)}\],\{对齐}$ $

与的意思\(\ boldsymbol {\ mu} = \ left \ {{\ mu _ {1},\ dots,\ mu _ {d}} \ \ \ \} \)和协方差矩阵,

$ ${对齐}\σ= \ \开始离开({{矩阵}\ \开始σ^ 2 _{1}和{}\σ_{12}和{}\ ldots &σ_ {1 d}{} \ \ \ \σ_{21}和{}\σ^ 2 _{2}和{}\ ldots和σ_ {2 d} {} \ \ \ \ vdots & {} \ vdots & {} \ ddots & {} \ vdots \ \ \σ_ {d1}和{}\σ_ {d2}和{}\ ldots &{} \σ^ 2 _ {d} \结束{矩阵}}\)\,,\{对齐}$ $

在哪里,

$$ \ begined {legiled} {{\,\ mathrm {cov}} \ left({x_i,x_j} \ light)= \ sigma _ {ij} \,\ text {与相关的相关性},{{\,\ mathrm {cor}}}左({x_i,x_j} \右)= \ rho _ {ij} = \ frac {\ sigma _ {ij}} {\ sqrt {\ sigma ^2_i \ sigma ^ 2_j}}}} \。\{对齐}$ $

因此,如果我们能够引发两个输入之间的相关性,我们可以计算他们的协方差。

对角线中的元素,\(\ sigma ^ 2_i \)是每个元素的边缘差异,\(f_i \), 和\μ_i (\ \)相应的边际平均值。如上所述,我们已经编译了一个包含这些值的列表,因此我们有引出的值\(\ boldsymbol {\ mu} \)的对角线元素σ\ (\ \),\(\ sigma ^ 2_i \)

队列生成

一次\(\ boldsymbol {\ mu} \)σ\ (\ \)已被引发,在硅配置文件中产生一个相对简单的任务:一个必须在22维空间中采样一个点,与\(\ hbox {n} _ {22}({\ varvec {f}} | {\ boldsymbol {\ mu}},{\ sigma})\)。但是,我们可以利用高斯分布的属性,以产生与某些特定特征一致的队列。例如,我们的目标群体具有特定的BL范围,我们希望生产与该具体型材一致的数字患者。正式,让我们\(f_1 \)代表提单和\({\ varvec {f}} _ { - 1} = \ left \ {{f_ {2},\ dots,f_ {22}} \右\} \),其余的功能;我们想抽出\ (\ hbox {N} _ {21} ({\ varvec {f}} _ {1} | {f, \ boldsymbol{\μ}},{\σ})\),即其余特征的条件分布,因为BL具有特定值。这是一个标准程序,可以容易地实施。

我们可以更进一步,根据特征在确定患者特征中的重要性,或者根据其提取的平均值、方差和协方差的精度,对特征列表进行排序,然后从条件分布中进行抽样。一般来说,让\ ({\ varvec {f}} _ \)用预先指定的值表示特征向量,以便\ ({\ varvec {f}} = \左\ {{{\ varvec {f}} _, {\ varvec {f}} _r} \右\}\),\({\varvec{f}} _s \in {\mathbb{R}}^{d-q}\),在那里\({\ varvec {f}} _r \ in {\ mathbb {r}} ^ q \)是自由特性的向量。

条件分布,\(p(p({{\ varvec {f}} _r} | {{\ varvec {f}} _s = {\ varvec {a}})= \ hbox {n} _ {q}({\ varvec {f}} _r | {\ boldsymbol {\ nu}},{\ omega})\)

$ ${对齐}\ \开始boldsymbol{\ν}= \ boldsymbol{\μ}_r + \σ_ {rs} \σ_{党卫军}^ {1}({\ varvec{一}}- \ boldsymbol{\μ}_)文本{和}\四\ \四\ω= \σ_ {rr} - \σ_ {rs} \σ_{党卫军}^{1}\σ_ {sr} \{对齐}$ $

在哪里

$ ${对齐}\σ= \ \开始离开({{矩阵}\ \开始σ_{党卫军}和{}\σ_ {sr} \ \ \σ_ {rs}和{}\σ_ {rr} \结束{矩阵}}\)\四\文本与大小}{\四\离开({{矩阵}(dq) \ \开始时间(dq) & {} (dq) \ * q q \ \ \ * (dq) & {} \ * q结束\{矩阵}}\右)。\{对齐}$ $

\(\ omega \)的舒尔补语\(σ_ {rr} \ \)σ\ (\ \)。明智的选择\ ({\ varvec {f}} _ \)\({\ varvec {f}} _r \)使得顺序采样,例如,至少到最重要的特征。

结果

我们创建了一个R脚本(17]生成数字专利,可向相应作者索取。我们报告了三组15例不同类型患者的结果,每组患者的年龄、BMI和MtbSputum都固定(年龄、BMI和MtbSputum),大致代表人群和初始细菌负荷的不同类型。Profile 1有(35,21.4,15),Profile 2有(45,28.2,502),Profile 3有(55,31.8,910),可以从附加文件中获得完整的值集1。这些可以用作UISS-TB Web界面的输入www.strituvad.eu.(于28/07/20访问),通过选择结核病疾病模型,因此可以对传统计算机的任何用户访问和访问互联网。

GUI面板显示特征向量参数的默认值和允许范围。一旦完成了特定的特征向量,用户就可以单击Submit按钮,并分配一个唯一的识别模拟号码。用户可以在选择适当的模拟id后,通过点击检查状态按钮来检查模拟状态。当仿真完成后,用户可以可视化免疫系统动力学的结果。在我们的病例中,每个患者的病情进展被模拟了50次,为期1年,每600秒记录一次各种物种的水平。每个病人的数据需要大约100 MB的磁盘存储。

我们用总数(Ab)来举例说明输出的某些特征;例如无花果。1显示概况1中15名患者的一个模拟的总AB计数1.为了表征平均行为,我们平均每位患者的50次重复。数字2描绘为每个轮廓(行)选择患者(列)的中位数和四分位数。很明显,主峰值和二峰周围有增加的变化;虽然在大约16天(3500小时)之后,水平始终如一地倒回。在峰值水平处的分布在图2中示出。3.,它在所有简档的112-116天内一致地发生,而简介3则略有增加的可变性。

图1
图1

概要1抗体计数。抗体的时间痕迹计数的15个虚拟患者的Profile 1,使用50个模拟中只有一个

图2
figure2

平均抗体计数。平均抗体的时间痕量计数来自每个轮廓的3例虚拟患者的样本。无论配置文件如何,计数大致为4.5小时的主峰

图3
图3

在高峰时间。峰值抗体计数的时间分布由患者和谱和平均分布由谱

结论

UISS-TB是一种先进的基于药物的模型,能够跟踪人类结核病感染的动态。数字患者个体由矢量特征来定义,矢量特征在结核病感染动力学中是基本特征,通常在临床上进行测量,因此通常易于获得。

讨论

为了产生虚拟的患者队列,我们提出了一种基于这些特征在感兴趣人群中的分布特征的顺序方法;该方法允许固定任何特征的组合,使模拟患者选择标准,从而产生一种方法,以建立增强的硅临床试验。

可用性的材料

由于规模的限制,在当前研究中生成和分析的数据集不能公开,但可以在合理的要求下从通讯作者处获得。

缩写

阿瑟:

抗体计数

耐多药:

耐多药

STriTuVaD:

结核病疫苗开发的硅试验

结核病:

肺结核

用户界面:

通用免疫系统模拟器

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下载参考

致谢

这是[的扩展版本。18]。

关于这个补充

本文已作为BMC生物信息学的一部分发布21卷补充17 2020:来自第三届国际讲习班的欧宝娱乐合法吗选定纸张免疫系统功能计算方法(CMISF 2019)。补充的完整内容可用//www.christinemj.com/articles/supplements/volume-21-supplement-17

资金

出版成本由欧洲委员会委员会根据合同H2020-SC1-2017-CNECT-2,第777123号。本文的作者承认由欧盟委员会委员会和印度生物技术部门资助的Strituvad项目的支持合同H2020-SC1-2017- CNECT-2,No.777123.本文中列出的信息和意见是作者的信息和意见,并不一定反映欧洲委员会的正式意见。欧洲委员会机构和机构都不代表他们的任何人都不能持有可能会对其中所载信息的使用负责。

作者信息

从属关系

作者

贡献

MAJ, MP, DK准备稿件。FP、MP和GR设计开发了UISS-TB。MAJ, DK, MV和CC参与了分析的设计。所有作者阅读并批准最终稿件。

通讯作者

对应到米格尔A.Juárez.

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Juárez,M.A.,Pennisi,M.,Russo,G.等等。用UISS-TB模拟结核病模拟的数字患者。欧宝娱乐合法吗21日,449(2020)。https://doi.org/10.1186/s12859-020-03776-z

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关键词

  • 基于代理模型
  • 在硅患者中
  • 序贯抽样
  • 肺结核
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