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识别CD8.+通过蛋白酶体切割位点预测T细胞表位

抽象的

背景

我们之前引入了PCP(蛋白酶体裂解预测服务器),是一种基于Web的工具,以预测使用的蛋白酶体裂解位点n-grams.。在这里,我们评估了PCP免疫促进乳化模型辨别CD8的能力+T细胞抗原表位。

结果

我们首先组装了由844个独特的病毒特异性CD8组成的Epitope数据集+T细胞表位及其源蛋白。然后,我们通过PCPS免疫促进频道裂解模型分析了该数据集的裂解预测,并将它们与由Netchop Web服务器实现的相关方法提供的那些。PCP在敏感度(0.89与0.79)期间明显优于Netchop,但在特异性方面有些不等(0.55 vs.0.60)。通过Mathew的相关系数来判断,PCP预测总体上优于Netchop(0.46 Vs.0.39)。我们接下来分析了由相同PCPS模型提供的C末端裂解预测的力量来区分CD8+T细胞表位,发现它们可以与0.74的精度与随机肽的歧视。以下结果,我们调整了PCPS Web服务器以预测CD8+T细胞表位并预测整个SARS-CoV-2表位空间。

结论

我们举报了一种名为IPCP的PCP的改进版本,用于预测与CD8的蛋白酶体裂解位点和肽+T细胞表位特征。IPCPS可用于免费公共使用https://imed.med.ucm.es/Tools/pcps/

背景

蛋白酶体是多催化的蛋白酶复合物,通过降解受损和错误折叠的蛋白质,在细胞蛋白质稳态中发挥中心作用[欧宝直播官网app1,2,3.]。在细胞内,注定降解的大多数蛋白质用泛素标记并递送到蛋白酶体中,该蛋白酶切成肽片段,然后将其它蛋白酶容易地降解到可被可回收的氨基酸[4]。蛋白质体也可以通过遍突素的途径降解蛋白质[5[在脊椎动物中,是I类抗原呈现途径的关键组分[6]。蛋白酶体的细胞内蛋白质的降解产生最终与主要组织相容性复合物(MHC I)分子结合的肽,并呈现给CD8+T细胞。此外,已经表明由MHC I分子呈递的肽的C-末端导致蛋白酶体裂解[7]。

蛋白质蛋白酶在I类抗原呈递中的基本作用已在哺乳动物中阐明,其中存在两种主要形式的蛋白酶体,本构型蛋白酶体和免疫促液[8]。大多数细胞通常表达组成型或标准蛋白酶体,但是在促炎刺激下,它们切换以表达免疫促进酶[9,10.]。免疫促议体也由某些免疫细胞组成型,特别是由树突细胞,呈现负责灌注T细胞的细胞的专业抗原[11.]。在免疫蛋白酶体中,标准蛋白酶体的催化β1、β2和β5亚基分别被β1i (Low-molecular mass protein-2, LMP2)、β2i (multicalyendoptidase complex-like 1, MECL-1)和β5i (Low-molecular mass protein-7, LMP7)亚基取代[12.]。结果,蛋白质蛋白酶和免疫促求解在不同位点的蛋白质[13.]。特别是免疫蛋白酶体在酸性残基后不剪切,在疏水残基和碱性残基后具有较高的剪切偏好。总的来说,免疫蛋白酶体的蛋白水解活性被优化,为MHC I分子和大多数CD8提供肽抗原+T细胞表位由免疫促进酵浆裂解产生[14.]。

鉴于蛋白酶蛋白酶/免疫促蛋白酶决定CD8的曲目+T细胞表位,研究人员已经开发了不同的方法来预测蛋白酶体裂解位点[15.]。由于由MHC I分子呈现的肽的c端与切割位点的P1残基相对应,我们和其他人已经制作了预测蛋白酶体切割位点的模型,这些模型是根据MHC I肽配体及其c端侧翼区域组成的数据集训练的[16.,17.,18.]。建模切割网站的任务类似于模拟语法规则和专门使用的n-grams.模拟和预测免疫蛋白酶体裂解位点[16.]。此外,我们开发了一个基于网络的工具,PCPS(蛋白酶体卵裂预测服务器),实现了这些n-grams.免费公共使用的模型https://imed.med.ucm.es/Tools/pcps/

蛋白酶体切割位点预测有助于提高CD8+结合肽-MHC I结合预测时T细胞表位差异[16.,19.,20.]。然而,我们在这里试图分析是否由PCPS免疫蛋白酶体模型提供的裂解预测可以单独用于预测CD8+T细胞抗原表位。使用844个病毒特异性CD8的数据集+T细胞表位,无论呈现MHC I分子,我们从随机肽的表位受到0.74或更高的精度。以下结果,我们将PCP增强到名为IPCP的新版本,启用CD8+T细胞表位预测,我们应用工具鉴定整个严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-COV-2)缩影。

结果与讨论

PCPS免疫促进模型评价裂解位点预测

被CD8识别的大多数肽的c端+在MHC I的上下文中的T细胞导致免疫促粒子的切割产生[21.]。因此,预测免疫促进位点与T细胞表位疫苗设计相关,我们以前报道n-grams.该模型在PCPS在线工具中实现。在交叉验证中,PCPS免疫蛋白酶体n-gram.S达到0.47的MCC。在这里,我们通过由257个蛋白质组成的较大的独立数据集来评估默认的PCP免疫促审米模型的切割预测。包含844 9-MEL病毒特异性CD8的较大独立数据集+T细胞表位(见附加文件1)。这些CD8+从IEDB数据库获得T细胞表位[22.),并在病毒感染过程中被人类识别(详情见“方法“)。CD8+T细胞通过处理的肽抗原引发并由表达免疫促溶液的树突细胞提出。因此,所有选定的表位应该由免疫促蛋白酶产生[23.,24.]。

为了评估对该数据集的乳沟网站预测,我们跟随假设裂解更容易发生在表位的C-末端比任何其他内部切割位点([25.]。在这个假设下,CD8+与内部裂解位点的T细胞表位,得分高于C-Terminus的分数被认为是假阳性(细节“方法”)。我们还使用NetChop的免疫蛋白酶体模型进行了同样的分析,该模型通常被认为是预测免疫蛋白酶体裂解位点的参考工具[17.,25.]。在这两种方法中,我们使用0.5的默认分数作为定义切割站点的阈值。

根据结果​​,总结在表格中1, PCPS的预测特异性略低于NetChop(分别为0.55和0.60)。然而,PCPS预测的敏感性明显优于NetChop (0.89vs。分别为0.79)。此外,从Mathews相关系数来看,PCPS总体上优于NetChop (0.46)vs。0.39分别)。值得注意的是,我们使用原始的PCPn-gram.而NetChop模型已经在越来越大的数据集(目前的版本是3.1)中进行了再训练,这表明我们已经有足够的数据来捕获蛋白酶体的切割位点。

表1 PCP和Netchop的预测性能

歧视CD8+C末端切割预测T细胞表位

CD8+T细胞仅识别MHC I分子呈递的肽,并且肽-MHC I结合预测是预期CD8的主要基础+T细胞表位[26.]。蛋白酶裂解通常与MHC I结合预测结合使用以增强CD8+T细胞表位歧视[15.]。特别是,研究表明,将pcp切割预测与MHC I结合预测相结合,可以减少约70%的假阳性[16.]。在这里,我们分析了单独的解理预测可以用于预测CD8+T细胞抗原表位。为此,我们测试了PCPS免疫蛋白酶体模型区分844个CD8的能力+在其源蛋白中的C-末端在其源蛋白中的裂解中的T细胞表位,关于从同一蛋白质产生的随机肽。在不同的裂解现场评分阈值下获得的结果总结在图2中。1。预测表位,精度超过0.70的阈值,0.35至0.55,在0.5阈值下达到0.74±0.01的顶部精度。该相同阈值的预测的灵敏度和特异性分别为0.89±0.01和0.60±0.01。请注意,在不考虑CD8的限制元素的情况下获得了这些结果+T细胞抗原表位。

图。1
图1

歧视CD8+利用PCPS免疫蛋白酶体切割预测T细胞表位。图描述了PCPS免疫蛋白酶体模型区分CD8的准确性(ACC)+T细胞表位在不同的阈值(0.35-0.6)。计算ACC的分析重复5次,随机从相同来源的蛋白中选择不同的9-mer肽段。ACC的平均值用标准差表示为误差条

我们还分析了在已知限制CD8的人白细胞抗原类I(HLA I)分子中获得最佳阈值(0.5)获得的表位预测结果+T细胞响应(参见附加文件1)。因此,我们选择了CD8+T细胞表位受HLA-A * 02:01,HLA-A * 11:01,HLA-A * 24:02,HLA-B * 07:02和HLA-B * 08:01并分别计算性能。HLA I分子是高多态性的[27.]所选的HLA I分子经常在世界人口中表达。如图1所示。2,选定的CD8+对于由HLA-A * 11:01和0.78±0.03限制的那些,可以预测T细胞表位,其精度范围为0.70±0.02,对于由HLA-B * 07:02限制的那些。

图2
figure2

歧视CD8+考虑HLA I限制,通过免疫促进溶解预测的T细胞表位。图显示了C-Terminus免疫促乳糖裂解预测的精度(ACC)鉴别病毒特异性CD8+T细胞表位由来自9-MEL肽的特异性HLA I分子(柱)限制,从相同的源蛋白随机选择而不是表位。在0.5的阈值下使用PCP免疫促进模型进行分析,并且所示的ACC对应于在用不同随机9-MER肽重复5次的分析后获得的平均值±SD

总而言之,我们的结果清楚地表明,单独的PCP免疫促进剂模型的肽中C末端切割位点的预测可用于预测CD8+覆盖所有HLA I分子的T细胞表位,当没有肽可用于开发HLA I结合模型时特别相关。以下结果,我们有增强的PCP来启用CD8+T细胞表位预测。在下一节中,我们将演示改进版本的PCPS的用法,我们将其重命名为iPCPS。

IPCPS使用和SARS-COV-2缩影分析

PCPS最初是用来预测氨基酸序列中蛋白酶体裂解位点的n-grams。此选项仍然可用于IPCPS(图。3.a),但新版本,也可以用与免疫促乳糖裂解相容的C末端返回所有肽(用户选择)(图。3.b)。我们建议使用9个残留物的默认长度,因为这是MHC I分子呈现的最常见的肽大小。众所周知,免疫促蛋白酶也可以破坏潜在的CD8+T细胞表位[28.]。因此,我们实施了从输出中丢弃与内部切割位点的肽丢弃的可能性。此功能也可能导致真正的CD8丢失+T细胞抗原表位。用户可以为C-Terminal和内部裂解位点设置分数阈值。缺省情况下,内部解理站点的阈值设置为0.65,高于C末端切割位点,以最大限度地减少损失善意CD8+T细胞抗原表位。

图3.
图3

改进的蛋白酶体卵裂预测服务器(iPCPS)。一个IPCPS的Web界面。IPCPS的界面分为三个部分,以便直观使用。在第一部分(模型)中,用户选择免疫促进和/或蛋白酶体模型和阈值。在输入中,用户用Fasta格式粘贴或上传它们的序列,并在输出中选择,选择每残基或肽的裂解位点或蛋白酶组产生的C-末端。用户可以设置肽的大小,丢弃内部裂解网站的那些,并获得图形显示。bIPCPS输出。图显示了选择蛋白酶体和免疫促进模型和图形显示器的代表性IPCPS肽输出。蜱表明,肽具有由蛋白酶体产生的C末端,绿色零符号用于肽而没有所选阈值的内部切割位点。红十字符号的肽确实有内部切割位点

IPCP还包括n-grams.用于组成型蛋白酶的模型,用户可以选择代替或与免疫促进模型结合使用。构成型蛋白酶在产生的肽的生成中也具有作用,其可以通过MHC I分子呈递,特别是通过已经灌注的CD8靶向的非免疫细胞+T细胞[29.]。IPCPS上可用的蛋白酶体模型培训以人MHC I配体而不是CD8洗脱的自肽+T细胞表位[16.]。当用户组合免疫促进酶和蛋白酶体模型时,IPCPS将返回肽的再培养,其具有通过免疫促进和蛋白酶组合的C-末端与切割相容。保护CD8+认为T细胞表位由两种类型的蛋白酶产生[30.]。如果用户结合免疫蛋白酶体和蛋白酶体模型选择“丢弃具有内部切割位点的肽”选项,iPCPS将通过两种模型返回那些没有内部切割位点的肽。

为了说明IPCP的全部潜力,我们预测了CD8+在SARS-COV-2(ACN:NC_04512.2)中的T细胞表位,具有不同的设置,并将其与Grifoni等人预测的那些进行比较。[31.]对于12个常见的HLA I分子(图。4)。我们仅关注含量为9个残留物的肽。包含所有9-MEL肽的SARS-COV-2的完整表位空间是9757.使用具有默认设置的IPCPS免疫促进型模型,我们确定了4486个肽,其具有与免疫促释常数加工相容的C末端。这组肽含有由所有HLA I分子限制的表位,实际上包括Grifoni等人预测的96%的表位。[31.]。请注意,有数百个HLA I分子实际上表现出不同的肽结合特异性[27.]。如果我们丢弃与内部切割位点的肽,则这组预测的CD8+T细胞表位下降至1682(图。4a),仅包括35%的预测CD8+T细胞表位在其MHC I结合后(图。4b).结合免疫蛋白酶体和蛋白酶体裂解模型,得到3091个肽段(图)。4a),包含73%的预测CD8+T细胞表位(图。4b)。如果我们再次丢弃那些与内部裂解网站的肽,我们获得了437个CD8+T细胞表位(图。4a),仅包括8%的CD8+HLA I结合预测产生的T细胞表位(图。4b)。尽管我们正在分析预测CD8的IPCPS结果+T细胞表位而不是实际表位,我们的比较表明,总体而言,预测CD8的最佳方式+iPCPS中的T细胞表位是单独使用免疫蛋白酶体模型或与蛋白酶体模型联合使用。丢弃具有内部裂解位点的多肽会导致大量的损失善意CD8+T细胞表位,可能反映出蛋白质是非常不明的,因为它们的主要作用是细胞内蛋白的完全降解而不是CD8的产生+T细胞抗原表位。尽管如此,丢弃具有内部切割位点的肽的选择对于大的蛋白质组可能是有用的,因为它缩小了用于实验检查的潜在表位的数量。CD8+不同设置下iPCPS预测的T细胞表位见附加文件2

图4.
装具

预测SARS-CoV-2-specific CD8+使用IPCPS的T细胞表位。一个该图表示预测CD8的数量+不同设置下iPCPS在SARS-CoV-2蛋白组中的T细胞表位,横坐标为:SARS-CoV-2蛋白组中总9肽;IP, immunoproteasome模型;IP w/o,免疫蛋白酶体模型丢弃具有内部裂解位点的多肽;IP + P,免疫蛋白酶体和蛋白酶体模型;IP + P w/o,免疫蛋白酶体和蛋白酶体模型丢弃具有内部裂解位点的肽。bSARS-CoV-2 CD8百分比+通过Grifoni等人报告的肽-HLA预测的T细胞表位,其结合预测预测。[31.包含在IPCPS预期的那些中,具有面板A中的设置

结论

我们描述了一种名为iPCPS的PCPS的改进版本,用于预测与CD8相关的蛋白酶体切割位点和肽段+T细胞表位特征,如图2所示。5。据我们所知,IPCPS是唯一用于预测具有这种能力的蛋白酶裂解位点的工具。IPCPS可用于免费公共使用https://imed.med.ucm.es/Tools/pcps/

图5.
figure5

iPCPS图形工作。图中描述了iPCPS对预测潜在CD8的适用性+涵盖所有HLA I分子的T细胞表位

方法

抗原表位和序列

我们获得了病毒特异性CD8+来自免疫表位数据库的T细胞表位(IEDB)[22.]。我们将搜索从病毒中搜索到表位肽,该肽在人类的自然感染过程中得到阳性T细胞反应,并受MHC I分子限制。随后,我们选择了长度为9个残基的表位,最佳的MHC I结合,以及与相关源蛋白质完全相同的整个序列的那些。从UniProt获得Entipope源蛋白的Fasta格式的氨基酸序列(https://www.uniprot.org/)在IEDB提供的登录号(ACN)之后。

蛋白酶体裂解位点预测

我们预测使用PCP的蛋白酶体裂解位点[16.]。pcp实现n-grams.在从人MHC I分子(蛋白酶体模型)和自然限制的CD8上诱发的肽时培训的模型+T细胞表位(免疫促进模型)。在这项工作中,我们选择了默认的免疫促进模型,其在8个残基肽片段上特别培训,每个肽片段包括切割位点(P1和P1'残基)。肽片段包括CD8的4个最后残留物+T细胞表位,然后是4个近端残留物,其在相关源蛋白中侧翼表位的C-末端。我们将PCPS切割网站预测与Netchop提供的那些进行比较(https://www.cbs.dtu.dk/services/NetChop/)[17.]。在Netchop中,我们选择了默认的C-TOMP.0模型,相当于PCP免疫促进模型。在MHC I肽配体上产生的肽片段上培训Netchop C-Tym 3.0,并提供最准确的裂解预测[17.]。

评估蛋白酶体切割位点预测

我们评估了PCP和Netchop免疫促进模型在包含CD8的序列上的性能+T细胞表位按照别处描述的方法[16.,25.]并考虑默认的裂缝阈值(Th)0.5。该方法假定在表位C末端后的切割必须在表位(内部切割位点)中的其他裂解位点受到青睐之后。简而言之,通过评估裂解分数(Cs)在每个表位残留物上,表位定义的裂解位点被归类如下:

  • 真正的阳性(TP):C-TerminusCs是≥TH.

  • 假阳性(FP):至少一个内部Cs是≥TH.≥比C-terminus的≥。

  • 真否定(TN):所有内部Cs是<. TH.或小于c端。

  • 假阴性(Fn):C-TerminusCs是< Th。

然后,使用方程式测量敏感性(SE)、特异性(SP)、准确性(ACC)和马修斯相关系数(MCC)的预测性能。1,2,3.4

$$ se = \ frac {tp} {{tp + fn}} $$
(1)
$$ sp = \ frac {tn} {{tn + fp}} $$
(2)
$$ACC = \frac{TP + TN}{{TP + FP + TN + FN}}$$
(3)
$$ mcc = \ frac {{\ left({tp * tn} \右) - \ left({fn * fp} \ revent)}} {{\ sqrt {\ left({tn + fn} \右)\左({TP + FN} \右)\左({TN + FP} \右)\左({TP + FP} \右)}}} $$
(4)

评估CD8.+T细胞表位预测

通过PCP免疫促进模型提供的C末端切割预测的能力预期CD8+通过确定其辨别病毒CD8的能力来分析T细胞表位+来自随机9-MEL肽的T细胞表位。随机肽被认为是非表位,并且从相同的蛋白质来源中随机选择而不是CD8+T细胞表位为1:1的比例。裂解位点预测载体含有两种表位和随机选择的肽的蛋白质来源。在不同的裂解阈值(0.35,0.40,0.45,0.5,0.5,0.5,0.5,0.5,0.5,0.5,0.5,0.5,0.5,0.5,0.5,0.5,0.5,0.5,0.5,0.60)中,通过检查CD8的C末端残留物(0.35,0.40,0.45,0.5,0.55和0.60)获得TPS,TNS,FPS和FNS+T细胞表位(阳性)和随机多肽(阴性)。CD8+具有高于阈值的裂解评分的T细胞表位是TPS,并且裂解分数低于阈值是FNS。相反,随机9-MER肽与低于阈值的裂解得分为TNS,并且裂解分数高于阈值的人是FPS。随后通过使用EQS计算SE,SP和ACC来评估预测的性能。1,23.。每次选择不同的随机肽,重复这些分析五次,获得具有标准偏差的平均性能值。

数据和材料的可用性

作者确认所有相关数据包含在文章和/或其补充信息文件中。

缩写

HLA I:

人白细胞抗原级等

LMP2:

低分子质量蛋白-2

LMP7:

低分子质量蛋白-7

mecl-1:

多催化型内肽酶复合物状1

SARS-CoV-2:

严重急性呼吸综合征冠状病毒2

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下载参考

致谢

我们感谢裁判员为他们的周到和建设性评论审查了这份稿件。

关于这个补充

本文已作为BMC生物信息学的一部分发布21卷补充17 2020:来自第三届国际讲习班的欧宝娱乐合法吗选定纸张免疫系统功能计算方法(CMISF 2019)。补充的完整内容可用//www.christinemj.com/articles/supplements/volume-21-supplement-17

资金

这项工作得到了Grant Bio2014:54164-R从西班牙科学部门到PAR。资助者在研究设计中没有作用,决定发布或编制手稿。由Constemple II-CM网络资助的出版费用(S2017 / BMD-3673)。

作者信息

隶属关系

作者

贡献

概念化:P.A.R;方法:A.R.C & P.A.R;形式分析:M.G.P & A.R.C;写作原稿:M.G.P & P.A.R;所有作者已阅读并批准最终稿件。

通讯作者

对应于Pedro A. RECHE.

伦理宣言

伦理批准并同意参与

不适用。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

所有的作者都宣称他们没有相互竞争的利益。

附加信息

出版商的注意事项

欧宝体育黑玩家《自然》杂志对已出版的地图和附属机构的管辖权主张保持中立。

补充信息

附加文件1。

带有病毒特异性CD8的数据集+T细胞抗原表位。

附加文件2。

SARS-COV-2特定的CD8+T细胞表位使用具有不同设置的IPCP来预测。

权利和权限

开放访问本文是基于知识共享署名4.0国际许可,允许使用、共享、适应、分布和繁殖在任何媒介或格式,只要你给予适当的信贷原始作者(年代)和来源,提供一个链接到创作共用许可证,并指出如果变化。本文中的图像或其他第三方材料包括在文章的创作共用许可中,除非在材料的信用线中另有说明。如果材料没有包含在文章的创作共用许可证中,而您的预期使用不被法律法规允许或超过允许的使用,您将需要直接获得版权持有人的许可。如欲浏览本许可证的副本,请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。Creative Commons公共领域奉献豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文中提供的数据,除非另有用入数据的信用额度。

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引用这篇文章

Gomez-Perosanz,M.,Ras-Carmona,A.,Lafuente,即尤。et al。识别CD8.+T细胞表位通过蛋白酶体裂解位点预测。欧宝娱乐合法吗21,484(2020)。https://doi.org/10.1186/s12859-020-03782-1

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关键字

  • 蛋白酶体
  • 免疫促进米
  • 预测
  • CD8+T细胞表位
  • SARS-CoV-2
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