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开发预测模型,以区分金属与非金属毒物,以及单个金属与其他金属

抽象的

背景

评估化学混合物的毒性及其可能的作用机制仍为人类和其他生物的挑战。通过识别生物标志物预测未知样品,微阵列分类器分析显示在毒物导月中的承诺。我们的研究侧重于鉴定具有更好敏感性和特异性的基因标记,构建预测模型,以将金属与非金属毒物,以及彼此的单独金属区分开,并且还有助于理解潜在的毒性机制。

结果

基于一个独立的数据集测试,仅使用15个基因标记,我们能够100%准确地区分金属和非金属毒物。其中,6个和9个基因通常分别被大多数金属下调和上调。15个基因中有8个属于膜蛋白编码基因。列表中功能注释良好的基因包括Adora2b.arnt.S100G., 和DIO3..此外,一个10个基因标记列表被确定,可以区分一个单独的金属与另一个100%的准确性。我们可以在10个基因标记中为每种金属找到一个特定的基因标记。功能良好的基因在这个列表中包括GSTM2HSD11B.沙土荒漠, 和C8B

结论

我们的研究表明,使用微阵列分类分析,我们不仅可以创建诊断分类器预测准确的金属污染物的大规模污染物池与预测精度高,但我们也可以识别有价值的生物标志物来帮助理解常见的和潜在的毒性机制引起的金属。

背景

在过去十年中,人们对金属对环境污染和人类健康的毒性日益关注,然而,有效和准确地评估潜在的环境金属和非金属污染仍然是保护环境健康的持久挑战[1].传统的方法非常耗时、低效和昂贵,所以只能检测有限数量的化学品[23.].新方法的应用,包括巨大测序技术使有毒基因组学策略分类肝毒性和非肝毒性化合物并探索这些分子机制[4].

肝脏是新陈代谢的主要器官,也是化合物毒性的主要器官[56].肝细胞的主要培养方法提供了一种方便的体外系统,可以方便地进行毒性化学品筛选。细胞培养还可以减少对动物的损害,降低成本,并在体内进行研究[7].使用体外系统筛选治疗人类疾病和新药研究以及分子机制有着悠久的历史[7].在该研究中,基因表达谱由用105种不同化合物处理的大鼠原发性肝细胞产生,其中包含9重金属(硒,铬,砷,铅,镉,镍,锌,铜和钨)及其各自的载体控制[89].通过比较基于Libsvm分类算法的不同特征类型,大小和两个特征选择方法来分析微阵列分类器[10]. 微阵列分类器分析了毒性基因组学领域在识别生物标记物以预测未知样本和帮助理解毒性机制方面的前景[811].

材料与方法

化学物质

这些化学物质在之前的研究中有描述[12].

细胞培养

原代大鼠肝细胞,rtNHeps (AC-2630),从雄性Sprague Dawley中分离,并在HCM中重建,补充抗坏血酸、无脂肪酸牛血清白蛋白、转铁蛋白、胰岛素、重组人表皮生长因子、氢化可的松21半琥珀酸、硫酸庆大霉素和两性霉素B。将3 × 106个细胞接种于1型胶原蛋白涂层T-75烧瓶中,然后在37°5% CO下培养过夜2

用新鲜HCM补充细胞,并将每个化合物的无毒浓度1% DMSO (v/v)或1%水(v/v)溶液(v/v)注入三个相同的烧瓶中。每3种化学药品用溶剂对照。共使用105种药剂,每种药剂3个处理加对照。24 h后收集细胞进行RNA提取。

总RNA提取

从约30个样品中提取总RNA 根据RNeasy试剂盒(Qiagen)手册说明的mg细胞颗粒。RNA浓度通过NanoDrop ND-1000分光光度计(NanoDrop technologies,Wilmington,DE,USA)测量。在安捷伦2100生物分析仪(加州帕洛阿尔托)上测定总RNA的完整性和质量。

微阵列杂交

从安捷伦(加利福尼亚州圣克拉拉)购买4X44K格式的大鼠全基因组寡核苷酸阵列。根据制造商的协议“基于单色微阵列的基因表达分析”(版本1.0),进行样本cRNA合成、标记、杂交和微阵列处理。简言之,将安捷伦单色加标混合物(零件号5188–5282)稀释5000倍,5倍 μl溶液与1混合 在标记反应之前,使用安捷伦低RNA输入线性扩增试剂盒在存在氰3 CTP的情况下进行μg RNA样品。然后将标记的cRNA在65℃与单个阵列杂交 摄氏17度 h使用安捷伦基因表达杂交试剂盒。清洗后,使用GenePix 4200AL扫描仪(分子设备lnc.)在PMT水平350设置下扫描阵列,使用安捷伦特征提取软件(V.9.5.1)自动查找和放置微阵列网格,剔除异常像素,准确确定特征强度和比率,标记异常像素,并计算统计置信度。

微阵列数据分析

使用Genespring 7.0和10.0(Agilent)处理原始数据。样品质量控制基于Pearson相关性。当与小于0.8的其他样品的平均相关性时,除去样品。如果探针的扫描强度小于5.0,则将其转化为5.0。使用阵列中的所有探针值的50个百分位值执行每个芯片(内部)阵列。每种基因(之间)在实验中使用基因(基于中值的标准化)或相对对照样品(基于控制的标准化)在实验中使用基因的中值归一化进行阵列。首先使用Agilent Feation Extraction 9.5.1软件通过“呈现”或“缺席”标志过滤探测功能。当它们存在于所有阵列的80%以上的样本中时,包括进一步分析探针。随后的数据被转换为统计分析的转换(基本2)。初始特征过滤由单向ANOVA与双尾的不等差异进行P < 0.05.

功能选择

基于我们之前的研究中不同特征选择方法的比较结果[12],支持向量机 - 递归特征消除(SVM-RFE)[13]和InfoGain用于特征选择。SVM-RFE是一种通过包装方式使用SVM进行特征选择的算法,与其他方法相比,SVM-RFE对数据过拟合更具鲁棒性[8].其余方法使用Weka程序[14].

分类算法和错误估计

采用LibSVM算法进行分类。其他地方描述的不同分类算法的更多细节[12].进行10倍交叉验证,进行10个迭代,以估计交叉验证误差。分类和预测准确性也为所有类和样本进行了灌木。

结果

从非金属毒物中区分金属的预测模型的开发

为了构建从非金属毒物中区分金属的预测模型,使用安捷伦大鼠全基因组阵列(4x44K)开发了微阵列经验。将培养的原鼠肝细胞用三份用三份处理,其中包含905种化合物,其中9金属以及24小时的相应载体对照,随后分离RNA以阵列杂交。使用每个化合物的至少四种生物学重复,并产生总共531个阵列样品。实验是在2年内进行的。在2007年,生产了总共168个阵列样品,2008年,363个阵列样品杂交。对于每个数据集,包括所有化合物。2007数据集(DataSet 1)包含12个金属样品和156个非金属样品,2008年数据集(DataSet 2)包含30个金属样品和333个非金属样品。为了构建可靠的模型,我们在2007年的数据集中培训并建立了预测模型,以区分2008年数据集中的金属样品,反之亦然。

共选择25个探头组(特征)进行预测模型构建。首先通过比较金属样品和非金属样品,以及比较金属样品和金属相关的对照样品,使用1.5倍变化和带截止的t检验来过滤特征p对于两个数据集以及合并数据集,-value小于0.05。只有通过两个比较的重叠滤波才能进一步构建模型。因此,产生了三组探针(特征):基于数据集1的特征(特征1),基于数据集2的特征(特征2)和基于组合数据集的特征(组合特征)。分别使用特征1和特征2对数据集1和数据集2进行训练,并分别使用组合特征对数据集1和数据集2进行训练。这些特征进一步采用了两种特征选择方法:支持向量机递归特征选择(SVM-RFE)和InfoGain算法。然后利用libSVM分类算法建立基于金属类和非金属类的预测模型,并采用10倍交叉验证评价模型的准确性。如图所示。1,两组数据对三组特征的总体交叉验证精度可达96%以上。无论使用哪种类型的数据集和特征,特征选择方法SVM-RFE通常比InfoGain方法获得更高的精度,这在其他地方得到了验证[81516].特征尺寸根据特征类型,特征选择方法以及训练数据集而变化,以获得最高精度。例如,对于使用特征1的训练数据集1,SVM-RFE和infogain方法分别在特征尺寸50和150处达到其最高精度(图。1a),而SVM-RFE和InfoGain的数字分别为25和100(图4)。1b)。通过比较两个训练数据集之间的平均积分,数据集2的精度略高于数据集1.通过使用特征1的平均精度或训练相同的数据集1或2的组合特征是可比的。对于使用三组特征的训练数据集,最高的精度超过99.00%,表明基因表达谱具有与区分金属与非金属毒毒性的特权能力。

图。1
图1

从非金属毒物中区分金属的预测模型的开发。一个.SVM-RFE和Infogain方法分别在2007年数据集(数据集1)中分别在特征大小50和150处达到了最高精度。bSVM-RFE和Infogain方法分别在2007年数据集(数据集1)中分别在特征大小25和100处达到了最高精度。cSVM-RFE和Infogain方法分别在2008年数据集(DataSet 2)中分别在特征尺寸25和10处达到最高精度。d均在2008年数据集中的特征尺寸25达到了SVM-RFE和Infogain方法的最高精度(DataSet 2)

利用独立数据集预测非金属毒物中的金属

我们应用我们的训练模型来预测金属样品和非金属样品。为了检验模型的可靠性,训练数据集和预测数据集存在差异。我们使用数据集1训练模型来预测数据集2,反之亦然。由于较高的训练精度不一定会带来较高的预测精度,因此我们建立了一系列模型来进行预测。如图所示。2,使用Whaterver培训模型或数据集用于预测,特征选择方法SVM-FRE总体上更好地预测精度,而不是infogain,这与训练准确性一致。使用特征2培训的数据集2作为模型来预测数据集1,在图2中示出了明显更高的预测精度。2a, SVM-RFE特征选择方法的准确率至少为98.00%,而使用SVM-RFE得到的150个特征,准确率最高可达99.00%以上。同样,我们也观察到使用组合特征训练模型预测数据集1时的预测精度高得惊人,图中预测精度最小。2b为98.81%,基于SVM-RFE特征选择,在只有一个样本漏分类的情况下,准确率最高为99.40%。

图2
图2.

利用独立数据集预测非金属毒物中的金属。一个在2007数据集(数据集1)中,SVM-RFE特征选择方法的预测精度总体优于InfoGain。b使用组合特征训练模型以预测2007数据集(DataSet 1)时,观察到更高的预测精度。c观察到更高的预测精度,用于使用特征1预测2008数据集(DataSet 2)。d使用组合feaures预测2008年数据集(数据集2)的预测精度较高

使用数据集1训练模型预测数据集2的平均预测精度远低于使用数据集2训练模型预测数据集1的平均预测精度。尽管如此,我们仍然看到使用特征1预测数据集2的预测精度相当高(图1)。2c)或组合特征(图。2d).使用组合特征训练的数据集1模型预测数据集2的最高准确率可以达到98.90%以上(图2)。2d)。我们的结果表明,我们的遍布模型可用于预测不按数据集,并产生令人信服的准确性。

来自非金属毒物金属的最佳预测模型和基因签名

为了使用最小探测器搜索最佳的预测模型,我们基于以上比较进行了进一步的培训和预测。我们仅专注于使用组合特征训练的数据集2来预测数据集1,因为其平均预测精度高于培训的数据集1.此外,使用更多来自更多样本产生的组合特征应该更可靠,更好地用于预测的应用程序未知的样品。由于仅使用基于组合特征的25探针组错误分类,因此在SVM-RFE特征选择之后预测数据集1的25探针组来预测数据集1,因此我们认为我们是否可以找到少于25个预测探针集。如表所示1,从14到16的特征数显示对数据集2的分类有0个错误,对数据集1的预测最多有1个错误。同时,对合并后的数据集进行了交叉验证,以验证是否能够正确地对数据集中的样本进行分类。有趣的是,使用基于SVM-RFE的15个探测集,数据集2和组合数据集的交叉验证误差均为0,数据集1的预测误差也为0。但是,如果将探测集数目增加到16或更多,则它们并不都是0,因此这15个探测集可以被认为是一个有效的签名(表1)从非金属毒物中描述金属。

表1来自非金属毒物的金属的最佳预测模型和基因签名

区分金属和非金属毒物的基因标记的表达模式和功能分析

然后,我们试图了解这15个探针组(基因)可以将金属与非金属毒物区分开的潜在机制。为实现这一目标,我们通过基于15个基因进行了使用平均金属和金属特异性对照样品进行双向等级分析。

从垂直视图,正如我们所期望的那样,树枝图(图。3.)分为两个大簇:控制形成了一个簇,所有金属形成另一个簇。在金属簇中,单独钨处于分离的基团中,所有其他金属在另一组中。砷,铜和锌落入亚组中,表明这三种金属具有更类似的基因表达模式。镉和铬聚集在一起形成亚组(图。3.).

图3.
图3.

Heatmap显示了基因签名的基因表达模式和功能分析,鉴别非金属毒物的金属

从水平方向看,这些基因明显分为两组(图。3.).6个基因组成一个簇(簇1),包括腺苷A2b受体(Adora2b.),序列相似度为70的家族,成员B (FAM70B.),具有序列相似性174的家庭,成员B(FAM174B.),kh域含有,RNA结合,信号转导相关3(khdrbs3.)、3型碘甲状腺原氨酸去碘酶(DIO3.)和溶质载体家族1(中性氨基酸转运体)成员5(SLC1A5).另外9个基因形成另一个簇(簇2),包括TC632928,Reticulon 2(RTN2.),镉诱导基因(CDIG2.),序列相似家族12,成员B(附睾)(FAM12B.),芳基烃受体核转移仪(arnt.),免疫球蛋白重链6(IgM重链)(IGH-6),AHNAK核蛋白2(Ahnak2.),TC596871和S100钙结合蛋白G(S100G.).有趣的是,Cluster1中的6个基因通常由所有金属对照调节。例如,基因FAM70B.所有金属下调,Adora2b.除了铅之外的所有金属下调,khdrbs3.几乎受到除硒以外的所有金属的抑制DIO3.除了钨诱导外,所有金属都被所有金属下调。相反,簇2中的9个基因通过所有金属大量上调。例如,基因TC632928所有的金属都上调了RTN2.SG100G.她的表情被所有的金属衬托得更加动人,除了被钨所抑制。Ahnak2.除铬以外的所有金属诱导,IGH-6除镉外,所有的金属几乎都上调了。我们的研究结果表明,金属通过共同调控一系列基因而具有有趣的机制,这可能解释了金属与非金属毒物的区别。一种基因叫做镉诱导基因(CDIG2.)确实是由镉诱导的,而且还由几乎所有其他金属诱导除镍和硒外。早期发现的确认表明微阵列数据质量很好。

根据基因本体论分析,八个基因包括包括在内Adra2b.DIO3.SLC1A5FAM70B.FAM174B.FAM12B.RTN2.S100G.其中15个标记属于膜部分。这种高度富集的膜蛋白在标记物中编码基因,表明金属主要以膜蛋白为靶点而区别于非金属毒物。典型途径分析结果表明,有两个基因参与多种途径(表1)2).upregaulted基因arnt.参与心血管系统缺氧信号通路、肾细胞癌信号通路、VEGF信号通路、HIF1α信号通路、芳基烃受体信号通路和外源代谢信号通路。调节基因S100G.VDR / RXR激活途径中的术语表明。下调的基因Adora2b.在阵营介导的信号传导和G蛋白偶联受体信号中起作用。下调的基因S100G.有助于TR/RXR激活通路。通过对智慧型生理系统发育和功能的分析,以上四个基因:Adora2b.arnt.DIO3.S100G.已经很好地研究过,发现参与不同的生理过程,细节在表格中估计3.

表2 15基因标志物的途径分析
表3 15基因标记的生理功能性Anlaysis

用于分离金属的基因标记的鉴定

既然我们能够成功地区分金属和非金属毒物,那么能否通过基因表达谱来区分金属个体。为此,我们使用基于libSVM分类算法的SVM-FRE特征选择方法,仅对数据集2中的金属样本进行训练,对数据集1中的金属样本进行预测。训练准确性和预测准确性使用25个排名最高的特征进行测试。如图所示。4当特征号增加时,数据集1的训练精度和预测精度都增加了。当特征数量高达7及以上时,培训准确度达到100%。当FEAURE号码增长到10以上时,预测精度也达到100%,并且没有错误预测的单一样本。因此,已确认使用10探针组可以准确地预测9个单独金属。

图4.
图4.

鉴定基因标志物以分离单独的金属。2007年数据集(DataSet 1)的训练准确性和预测精度都随特征数量增加而增加。特征数量高达7及以上,培训准确度达到100%

区分单个金属基因标记的基因表达模式和功能分析

为了检查这两个探测集在这9种金属中的行为,我们在平均金属和与金属相关的控制样本上对行和列执行分层聚类。如图所示。5,这10个受钨调控的基因表达模式与其他金属有显著差异。钨是10种基因标记中最强的调节因子。这10个标记的表达均受到钨的明显影响。与对照相比,钨显著上调一半基因,显著下调一半基因。

图5.
图5.

热图显示了基因表达模式和功能分析的基因标记区分个别金属

有趣的是,它看起来我们可以找到几乎所有金属的特定基因标记。基因锌指蛋白467(ZNF467相比其他金属,铜的跌幅要大得多。基因染色体10开放阅读框11(C10ORF11)仅被铬显着下调,但上调或略微下调或不受其他金属的变化。TC6340110铅的表达升高了最高的。WD40和包含1的Fyve域(WDF1)的表达受镉的抑制最大。羟类固醇(11- β)脱氢酶2 (HSD11B2)被锌诱导最强。谷胱甘肽S-转移酶mu 2(GSTM2)仅被钨强烈下调。C0569686仅由镍显着上调。基因amphegegulin(沙土荒漠)受砷和铅的强烈抑制,且砷的抑制作用强于铅。硒对这10个基因标记总体调控较弱,与对照聚在一个亚群中。很难找到硒的特定标记物。

包括10个基因标记列表中的良好基因GSTM2HSD11B.沙土荒漠C8B等。表中概括了它们的功能3.5.例如,基因GSTM2已被发现参与多种途径,例如谷胱甘肽代谢,PXR / RXR活化,异丙酸异黄素的代谢通过细胞色素P450,芳基烃受体信号传导,NRF2介导的氧化应激反应,LPS / IL-1介导的RXR功能抑制异种症代谢信号传导途径(表4).HSD11B参与C21-类固醇激素代谢和雄激素和雌激素代谢途径(表4),以及在结缔组织发育和功能等生理过程中,内分泌系统发育和功能,器官形态,组织发育,骨骼和肌肉系统的开发和功能,组织形态,心血管系统的发展和功能和神经系统的发展和功能(表5).

表4 15个基因标记的通路分析
表5 15基因标志物的生理功能性Anlaysis

讨论

以前的研究使用了有毒基因组学策略,以根据可能的类似毒性和各种化学品的潜在分子机制来预测各种化合物的毒性[17].例如,基因表达分析已经成功地应用于啮齿动物毒剂的分类并区分肝毒性和非肝毒性化合物。类似地,还用于预测与癌症相关的环境安全和工业化学物质的转录型材[18].在这项研究中,我们通过基于基因表达谱来鉴定基因标志物来建立模型以预测非金属和金属污染。

体外培养细胞因其背景清晰、来源一致、易于培养、易于控制培养条件和良好的重复性而得到广泛应用。芯片技术可以快速有效地筛选差异基因。非金属和金属化合物可以引起细胞中不同的基因表达谱。在本研究中,我们花了2年时间来创建两个数据集,作为两个模型,使用探针生成三个相互验证的特征集。

我们应用了两种选择方法:SVM-RFE和Infogain,然后使用Libsvm的分类算法来构建预测模型:金属和非金属。评估其准确性的交叉验证非常高,表明基因表达谱可以将金属与非金属毒物区分开来。

通过交叉验证校正数据集的示例分类,我们发现基于15个探测集,数据集2和联合数据集的交叉验证错误为0.数据集1的预测误差也是0.因此,这些15探针组可以是从非金属毒物中描述金属的好签名。

在本研究中,我们分析了金属和非金属基因的表达谱。金属基因表达谱有8个基因属于膜,表明金属主要针对膜蛋白,这与非金属不同。然后,我们分析了一种金属的每个基因表达谱,除硒外,还鉴定了另外8种金属的特定基因标记。在libSVM分类算法的基础上,选择了SVM-FRE特征选择方法对单个金属进行分类,该方法比其他方法具有更好的性能[81516].

根据分类系统和基因表达谱,这10个基因有潜在的适用性,当基因表达谱可用探针集预测新化合物属于哪一类。一般而言,作为生物标志物的基因表现出相似的表达模式[19].钨调控的10个基因表达模式与其他金属有显著差异。这10个基因的表达均受到钨的显著影响,其中一半基因显著不受钨的调控,另一半基因显著下调。近年来的研究表明,钨是一种环境毒物,不仅单独存在,而且结合存在;然而,它对人体的潜在危害尚不清楚[20.].因此,我们的研究结果支持进一步调查钨的毒性及其潜在的分子机制。

我们的实验结果表明,10个基因可用于精确预测9个单独的金属。此外,我们鉴定了一些途径与爆发有毒金属相关联。然而,这些基因在大多数途径中的精确作用仍然不清楚并认可进一步调查,我们的调查结果还需要通过其他精心设计的队列研究验证。

结论

这项研究表明,使用微阵列分类器分析,不仅可以创建诊断分类器,从大规模的污染物池预测准确的金属污染物,预测精度高,而且可以识别有价值的生物标志物,以帮助理解金属诱导的常见和潜在的毒性机制。我们的发现强调了有毒金属基因标记在未来公共健康评估、预防和精确健康方面的潜在效用。

数据和材料的可用性

不适用。

缩写

SVM-RFE:

支持向量机 - 递归功能消除

LibSVM:

支持向量机的库

DMSO:

二甲基亚砜

ADORA2B:

腺苷A2B受体

FAM70B:

系列序列相似性70,会员b

FAM174B:

系列相似性174,会员b

KHDRBS3:

KH域含有RNA绑定,信号转导相关3

DIO3:

3型碘滴鼻松脱碘酶

SLC1A5:

溶质载体家族1(中性氨基酸转运体)成员5

RTN2:

reticulon 2.

CDIG2:

Cadmium-inducible基因

FAM12B:

序列相似性12,成员B(ePiatidymal)的家庭

ARNT:

芳基烃受体核转换器

IGH-6:

免疫球蛋白重链6(IgM重链)

AHNAK2:

Ahnak核蛋白2

S100G:

钙结合蛋白G

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确认

不适用。

关于这个补充剂

本文已作为BMC生物信息学的一部分发布21卷补充9,2020:来自第20届生物信息学与欧宝娱乐合法吗计算生物学国际会议的选定文章(BIOComp 2019)。补充的完整内容可在线提供//www.christinemj.com/articles/supplements/volume-21- supplement-9.

基金

出版成本由5P30GM114737,P20GM103466,U54MD007584和2U54MD007601资助。该工作由NIH授权5P30GM114737,P20GM103466,U54MD007584和2U54MD007601部分支持该工作。

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YD设计了整个研究;JA和YD分析数据;GH和JZ在YD的协助下参与撰写和修改手稿;ZY和YF编辑了手稿并解释了数据。所有作者都阅读并批准了最后的手稿。

相应的作者

对应于刚岗或者你邓

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伦理批准和同意参与

不适用。

同意出版

不适用。

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提交人声明他们没有竞争利益。

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俞,Z.,Fu,Y.,AI,J.et al。预测模型的发展,将金属与非金属毒物和彼此的单独金属区分开来。欧宝娱乐合法吗21,239(2020)。https://doi.org/10.1186/s12859-020-3525-7

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  • 生物标志物
  • 微阵列
  • 毒性重金属
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