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Riboa:Web应用程序,用于鉴定核糖体分析数据中的核糖体A现场位置gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

翻译是基因表达的一个基本过程。核糖体分析是一种能够研究转录组翻译的方法。分析Ribo-Seq数据的一个基本技术挑战是识别核糖体保护的mRNA片段上的A位点。识别a位点至关重要,因为它位于核糖体上密码子被翻译成氨基酸的位置。不正确地将一个读值分配到a位点会导致较低的信噪比,并失去了解影响翻译的分子因素所必需的相关性。因此,需要一个简单易用、准确的分析工具来准确识别a点的位置。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

我们呈现RiboA,一个网站应用程序,它识别核糖体保护的mRNA片段上最精确的A位点位置,并产生A现场读取密度剖面。它使用整数编程方法,反映了生物学的生物学,即主动平移核糖体的现场通常位于转录物的第二密码子和终止密码子之间,并利用编码序列中和周围的宽范围的mRNA片段尺寸(CD)。Web应用程序用Docker集装箱,可以轻松地跨平台移植。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

与其他方法相比,RiboA利用RiboA利用的整数编程方法是最准确的。Riboa使社区更容易通过用户友好且便携式Web应用程序使用此方法。此外,RiboA通过跟踪所有输入数据集和参数支持可重复的分析,并提供增强的可视化,以便于科学探索。Riboa可作为Web服务提供gydF4y2Bahttps://a-site.vmhost.psu.edu/gydF4y2Ba。该代码公开可用gydF4y2Bahttps://github.com/obrien-lab/aip_web_docker.gydF4y2Ba根据麻省理工学院执照。gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

翻译过程的调节影响细胞中稳定状态的蛋白质水平。因此,了解翻译在基因表达中的作用是很重要的。核糖体谱分析(Ribo-Seq)是一种高通量下一代测序(NGS)方法,它的发展极大地促进了翻译的转录组研究[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba]。核糖体保护的mRNA片段上的a位点是在riboseq实验中停止翻译时核糖体正在翻译的密码子。确切的a位点在某些Ribo-Seq数据的整体基因水平分析中可能并不重要,例如,总reads数在研究差异mRNA表达的Ribo-Seq分析中更重要。然而,在研究翻译的细粒度方面,如密码子转译率时,准确识别a位点是至关重要的。a位点的错误分配会导致较低的信噪比和表明生物效应的相关性的损失。因此,需要一个易于使用的分析工具,能够准确地识别a位点。gydF4y2Ba

通过偏移值识别出A现场位置,其是将A站点密码子的开始从核糖体保护的mRNA片段的5'-末端分离的核苷酸的数量。例如,在一项研究中[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),据估计,a位点位于核糖体保护的mRNA片段的5 '端,长度为28个核苷酸,其中15个核苷酸。在过去,一个持续的启发式偏移被用于广泛的片段大小。Ribo-Seq数据的恒定偏移量为15 ntgydF4y2BaS. Cerevisiae.gydF4y2Ba(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba[小鼠胚胎干细胞(MESCS)[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。这种方法忽略了作为片段长度的函数的偏移值的潜在变化,并且读取框架中的5'-末端核苷酸。这种变异可能来自MRNA或随机mRNA裂解的不完全消化,这可能发生在mRNA片段的任一端在Ribo-SEQ实验期间。这两个事件都导致具有不同大小的碎片和潜在的不同A现场偏移。甚至可能具有相同长度的片段具有不同的偏移值。因此,所有片段尺寸的恒定偏移不足以描述A现场位置。已经开发了许多软件工具来识别使用复杂算法的偏移值,例如Python软件包Plastid [gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]和scikit-tribo [gydF4y2Ba10.gydF4y2Ba]和r包核开原液[gydF4y2Ba11.gydF4y2Ba], riboWaltz [gydF4y2Ba12.gydF4y2Ba]及RiboVIEW [gydF4y2Ba13.gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

最近,创建了一种利用整数编程的新方法[gydF4y2Ba14.gydF4y2Ba]。该方法体现了主动翻译核糖体的a位点必须始终位于转录物的第二密码子和终止密码子之间[gydF4y2Ba15.gydF4y2Ba],并利用编码序列(CD)内和周围的所有映射读数。该约束将现场标识变为优化问题。在早期的研究中,它显示为日期生成最准确的A站点偏移值[gydF4y2Ba14.gydF4y2Ba]。然而,该方法还没有被社区打包以方便使用。此外,原始源代码是用已弃用的Python 2编写的,并利用了外部软件,这给使用该方法带来了障碍。gydF4y2Ba

因此,我们开发了RiboA,这是一个采用这种整数编程方法的用户友好的Web应用程序。RiboA识别核糖体保护的mRNA片段上最准确的A位点位置,并产生A现场读取密度剖面。此外,RiboA跟踪所有输入数据集和参数,从而支持可重复的分析。它还提供了增强的可视化,以促进科学勘探。Riboa用Docker容器化[gydF4y2Ba16.gydF4y2Ba],它可以轻松跨平台移植。gydF4y2Ba

实现gydF4y2Ba

Ribo欧宝直播官网appA的主页介绍了用于识别A现场位置的整数编程方法,包括有关如何使用RiboA的教程和视频。在不需要登录时,匿名用户可以提交作业,它们仅限于使用服务器上托管的现有输入数据集。这些包括发布的数据集gydF4y2BaS. Cerevisiae.gydF4y2Ba(gydF4y2Ba17.gydF4y2Ba],为gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba(gydF4y2Ba18.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba],并为mesc提供数据集[gydF4y2Ba21.gydF4y2Ba]。另一方面,已经登录的用户可以利用更多的特性,比如上传他们自己的数据集和查看他们的工作历史。登录时,用户可以使用现有的谷歌账户或注册RiboA。用户也可以选择下载这个包,按照GitHub存储库上的说明设置自己的应用程序和挂载自己的数据集存储库。gydF4y2Ba

使用RiboA的工作流程图在图4中示出。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba有两种类型的工作:补偿工作和档案工作。偏移作业的目的是确定a站点的偏移量,如果需要,可以使用该偏移量来确定a站点配置文件。RiboA计算a位点偏移,表示gydF4y2Baδ.gydF4y2Ba,特定尺寸的碎片(gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba)和框架(gydF4y2BaFgydF4y2Ba)将该基因映射到基因上gydF4y2Ba我gydF4y2Ba通过最大化第二个密码子和转录器的停止密码子之间的读数总数gydF4y2BaTgydF4y2Ba(gydF4y2Baδ.gydF4y2Ba│gydF4y2Ba我,s,fgydF4y2Ba),受约束0≤ δ.gydF4y2Ba≤gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba和gydF4y2Baδ.gydF4y2Ba对3取余= 0。有时前两名得分最高gydF4y2BaTgydF4y2Ba(gydF4y2Ba∆”gydF4y2Ba│gydF4y2Ba我,s,fgydF4y2Ba),gydF4y2BaTgydF4y2Ba(gydF4y2Ba∆”gydF4y2Ba│gydF4y2Ba我,s,fgydF4y2Ba)可以非常接近gydF4y2Ba∆”gydF4y2Ba和gydF4y2Ba∆”gydF4y2Ba是两个相应的偏移值。为避免由小样本大小引起的偏差,滤除平均值的基因较小的基因。为了进一步提高偏移表的鲁棒性,我们实现了两个额外的阈值以识别唯一的偏移。首先,至少70%的基因应该表现出最可能的偏移,并且每个数据集应该存在至少十个基因。该阈值可以降低到高于50%的值以产生更唯一识别的偏移。然而,较低的阈值可能导致不太准确的结果,因此取决于研究人员的自由裁量权。其次,第二,第三和第四密码子中的读取的平均数量是第一密码子中读数的数量的至少五倍。当用户提交RiboA偏移作业时,可以自定义三个阈值(见下文)。请注意,如果A站点位置无法唯一确定,则将包含在生成的偏移表中的前两个偏移值,并且我们建议用户忽略不确定A站点偏移的读取。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba

Riboa概述。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba使用Riboa的工作流程图;gydF4y2BabgydF4y2Ba输入数据集和偏移作业的参数;gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaegydF4y2Ba由偏移作业生成的结果:gydF4y2BacgydF4y2Ba帧0(蓝色),框架1(橙色)和框架2(绿色)的mRNA片段大小分布,gydF4y2BadgydF4y2Ba一个站点偏移表,其中绿色表示偏移值可以唯一地识别用于片段大小和帧组合,而橙色表示无法识别唯一的偏移,并且在这种情况下示出了前两个可能的偏移,并且gydF4y2BaegydF4y2Ba基因之间的现场偏移的分布;gydF4y2BafgydF4y2Ba输入配置文件作业的数据集和参数;gydF4y2BaggydF4y2Ba从轮廓作业产生的现场读取密度分布,其中每条线代表一个基因并列出基因名称,基因的核苷酸数量和每个核苷酸的读数在施加A现场偏移表后;gydF4y2BahgydF4y2Ba对YLR355C基因前30个密码子应用a位点偏移值(蓝色)后,5 '端绘制的原始reads(灰色)与应用a位点偏移值(蓝色)后的reads(蓝色)进行比较。gydF4y2BacgydF4y2Ba和gydF4y2BaegydF4y2Ba是直接从RiboA Web应用程序生成的,gydF4y2BahgydF4y2Ba通过使用RiboA Web应用程序生成的数据绘制在Microsoft Excel中gydF4y2Ba

在偏移作业提交页面上,用户需要提供输入数据集和参数(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Bab)。输入数据集包括(1)包含Ribo-SEQ读取的RAW序列对齐的BAM或SAM文件,(2)包含转录物的序列的FASTA文件,以及(3)GFF或CDS注释文件。请注意,GFF选项仅适用于gydF4y2BaS. Cerevisiae.gydF4y2Ba和gydF4y2Ba大肠杆菌。gydF4y2Ba如果用户选择上传GFF文件,Riboa会将其转换为后端的CDS注释文件。CDS注释文件的格式特定于对齐模式,gydF4y2Ba如。gydF4y2Ba基因组和转录组。用户选择对齐方式后,网页上会显示相应的标注格式说明。对于GFF文件和网站“Upload Data”页面上基于tab的注释文件,我们都提供了示例。可以自定义许多参数,如以核苷酸衡量的片段大小的范围,一个基因的CDS区域之外要避免与另一个基因重叠的核苷酸的数量,每个密码子过滤基因的最小平均读数,指定唯一偏移的最可能偏移的基因所占的最小百分比,以及指定唯一偏移的第二、第三、第四密码子的平均reads与第一密码子的平均reads之间的最小比率。这些参数有助于提高方法的鲁棒性。用户还可以上传一个过滤文件,从分析中包含或排除基因。gydF4y2Ba

配置文件作业在特定读取长度和读取帧中获取自定义偏移表,并生成映射到基因的站点读取密度配置文件。提供了默认的偏移表gydF4y2BaS. Cerevisiae.gydF4y2Ba在我们以前的研究中使用了[gydF4y2Ba14.gydF4y2Ba]。图案作业的其他输入数据集和参数类似于偏移作业(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Baf)。gydF4y2Ba

根据输入文件的大小,对于带有500万个对齐的3gb SAM文件,作业可能需要一个多小时才能运行。因此,我们利用redis消息代理(gydF4y2Bahttps://redis.io.gydF4y2Ba)和一根芹菜(gydF4y2Bahttps://docs.celeryproject.orggydF4y2Ba)任务队列,以异步编排作业。提交作业后,用户立即被重定向到作业的报告页面,该页面将显示作业处于PENDING或RUNNING状态;而在后台,作业被附加到队列中,多个工作者依次从队列中接手作业。作业完成后,将向用户发送带有报告页面链接的电子邮件通知。如果作业成功完成,报告页面将提供输出文件来下载和可视化一些重要的结果。输入数据集和参数也被跟踪并显示在报告页面上,这样分析就可以很容易地重现。如果作业失败,用户可以查看日志文件查找原因。gydF4y2Ba

Web应用程序用Docker集装箱。它由五个服务组成:(1)Django(gydF4y2Bahttps://www.djangoproject.comgydF4y2Ba1 . nginx (1) . nginx (1) . nginx (2) . nginx (gydF4y2Bahttps://www.nginx.com.gydF4y2Ba(3) redis消息代理,(4)芹菜异步作业队列,(5)PostgreSQL ()gydF4y2Bahttps://www.postgresql.orggydF4y2Ba)数据库。每个服务都驻留在自己的Docker容器中,并且这五个容器都与Docker Compose相连接。容器化使得跨平台移植应用程序和将其部署到云上变得很容易。此外,用户可以简单地设置一个本地环境,并将其作为独立的应用程序在自己的机器上运行。gydF4y2Ba

web应用程序的前端利用多个JavaScript和CSS库来改善用户体验。例如,Plotly生成交互式可视化,Bootstrap呈现响应性的移动友好的网页样式。gydF4y2Ba

结果与讨论gydF4y2Ba

RiboA偏移作业生成A-site偏移表(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Bad),以及支护结果,包括碎片尺寸分布(图5)。gydF4y2Ba1gydF4y2Bac),基因间偏移分布(图。gydF4y2Ba1gydF4y2BaE),以及不同片段大小和框架组合的基因数量。图中使用的Ribo-Seq数据集。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba是一个gydF4y2BaS. Cerevisiae.gydF4y2BaDataSet在Jan等人发布gydF4y2Ba。gydF4y2Ba(gydF4y2Ba22.gydF4y2Ba,参数设置为默认值。偏移表是用颜色编码的,绿色表示可以唯一地标识该片段大小和帧组合的最可能偏移值,而橙色表示偏移值不能唯一地标识,并且列出了最上面的两个最可能偏移值。图中的偏移表。gydF4y2Ba1gydF4y2BaD表明,尽管最可能的偏移值通常是15nt或18nt,但它在片段尺寸和帧之间变化。数字gydF4y2Ba1gydF4y2Bac表明,片段大小跨度很大,可能是由于RNA的不完全消化和mRNA的随机切割。数字gydF4y2Ba1gydF4y2BaE给出了更粒度的视图,进入偏移分布,并验证偏移表,因为大多数基因具有15nt或18 nt的偏移量。两个图。gydF4y2Ba1gydF4y2Bac和无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2BaE以riboA的报告页面交互方式呈现。例如,当在悬停在线时,相应的数字将显示出来,并且可以放大附图。在图中。gydF4y2Ba1gydF4y2BaE,用户可以通过单击对应的图例暂时排除片段大小。使用不那么拥挤的图形,用户可以专注于他们感兴趣的片段大小范围。总之,这两个图有助于验证输入数据集的质量和结果偏移表的有效性,RiboA提供的交互式可视化促进了数据的探索。gydF4y2Ba

Riboa输出三组A现场密度型材:(1)每核苷酸的A-位点读数,(2)通过施加框架1和2中的读取中的读取的变换,每核苷酸映射到框架0的A现场读取减少1和2,分别为(3)每密码子的A现场读数。从RiboA产生的每个A现场读取密度分布包含在标签文件中(图。gydF4y2Ba1gydF4y2BaG)。在该文件中,每根线代表一个基因,从基因名称和基因的核苷酸(或密码子)的数量开始,然后在施加A现场偏移表后,每个核苷酸(或密码子)的读数列表。在图中。gydF4y2Ba1gydF4y2Bah,我们还比较了5 ' -end映射的原始读(灰色)和应用A-site偏移表(蓝色)后映射的读(蓝色)。数字gydF4y2Ba1gydF4y2Bah为YLR355C基因前30个密码子的比较。值得注意的是,蓝色的线在第二个密码子处有一个尖峰,这是预期的,因为核糖体用p -位起始密码子启动翻译需要的时间。利用生成的a位点密度谱,用户可以在起始密码子和终止密码子周围进一步创建元基因分析,以确保该方法有合理的密度。gydF4y2Ba

为了验证RiboA产生最准确的a位点偏移,我们对比了RiboA指定的最强停滞PPX基序的核糖体密度,并与其他a位点方法进行了比较。到目前为止,这是比较a位点方法的最佳方法,因为这些停止基序已经被riboseq和生化研究确定,并且已知a位点位于编码基序第三位残基的密码子上[gydF4y2Ba23.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25.gydF4y2Ba]。我们首先将核糖体密度与停滞基质PPG相比gydF4y2BaS. Cerevisiae.gydF4y2Ba使用池化数据集[gydF4y2Ba14.gydF4y2Ba(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba一种)。与RiboA相比的A现场方法包括之前描述的启发式15 NT偏移,启发式18 NT偏移和由包括中心加权的许多其他方法产生的偏移[gydF4y2Ba26.gydF4y2Ba, Hussmann方法[gydF4y2Ba27.gydF4y2Ba],Martens方法[gydF4y2Ba28.gydF4y2Ba], Rpbp [gydF4y2Ba29.gydF4y2Ba],质体[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba], RiboProfiling [gydF4y2Ba11.gydF4y2Ba],ribodeblur [gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba],scikit-tribo [gydF4y2Ba10.gydF4y2Ba,和riboWaltz [gydF4y2Ba12.gydF4y2Ba]。我们发现RiboA在甘氨酸条件下的核糖体密度显著高于几乎所有其他方法(Wilcoxon符号秩检验)gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05, n = 224)。唯一的例外是Hussmann方法,其差异在统计上并不显著。gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
figure2gydF4y2Ba

将RiboA与其他A现场方法进行比较。gydF4y2Ba一个gydF4y2BaPPG实例的级分,其中RiboA在甘氨酸产生的核糖体密度高于其他方法;gydF4y2BabgydF4y2Ba在PPE实例中,RiboA比其他方法产生更高的谷氨酸核糖体密度。这些数字是在Microsoft Excel中生成的gydF4y2Ba

然后,我们在MESCS数据集中检查了停滞的图案PPE [gydF4y2Ba21.gydF4y2Ba(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Bab)。我们没有包括Hussmann方法[gydF4y2Ba27.gydF4y2Ba],Martens方法[gydF4y2Ba28.gydF4y2Ba]和scikit-tribo [gydF4y2Ba10.gydF4y2Ba]由于应用于MESCS数据集时,由于这些工具的局限性。我们添加了Ingolia等人呈现的方法gydF4y2Ba。gydF4y2Ba(gydF4y2Ba21.gydF4y2Ba],增量偏移值被分配到分层片段大小。在这里,RiboA产生的核糖体密度明显高于所有其他方法(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05, n = 104)。因此,RiboA是识别a位点位置最准确的工具。gydF4y2Ba

我们注意到启发式恒定偏移,gydF4y2Ba如。gydF4y2Ba15nt和18nt,在某些情况下表现相对较好,并且以前已经被证明在研究转换特性方面很有用。然而,RiboA在大多数情况下提供了更准确的偏移量,因此在Ribo-Seq分析中有更好的信噪比。gydF4y2Ba

RiboA假设核糖体正在进行稳态翻译,它只能用于稳态核糖体分析数据。RiboA不适用于非稳态实验的数据集,比如核糖体径流实验,在这些实验中,启动被抗生素阻断,比如三尖杉酯碱治疗。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

Riboa是一个网站应用程序,标识A站点位置并生成读取密度配置文件。我们已经表明,与其他工具相比,RiboA是识别Ribo-SEQ mRNA片段上的现场最准确的。另外,通过监控所有输入数据集和参数,RiboA支持可重复的计算。它提供的互动可视化可以促进科学勘探。作为用户友好的Web应用程序,使用RiboA需要零编程技巧。容器化进一步提高了其可移植性。有关如何使用RiboA以及如何设置容器的详细教程,都在RiboA的主页和GitHub存储库上提供了容器。欧宝直播官网app通过使这个工具更容易使用,我们希望Riboa会发现社区广泛使用。gydF4y2Ba

可用性和需求gydF4y2Ba

项目名称gydF4y2Ba:Riboa。gydF4y2Ba

项目主页欧宝直播官网appgydF4y2Ba: A-site.vmhost.psu.edu。gydF4y2Ba

操作系统(年代)gydF4y2Ba:平台独立的。gydF4y2Ba

编程语言gydF4y2Ba:Python,postgreSQL,HTML,JavaScript,CSS。gydF4y2Ba

其他需求gydF4y2Ba: Web浏览器。gydF4y2Ba

许可证gydF4y2Ba:麻省理工学院许可证。gydF4y2Ba

非学者使用的任何限制gydF4y2Ba:没有。gydF4y2Ba

数据和材料的可用性gydF4y2Ba

Riboa可作为Web服务提供gydF4y2Bahttps://a-site.vmhost.psu.edu/gydF4y2Ba。该代码公开可用gydF4y2Bahttps://github.com/obrien-lab/aip_web_docker.gydF4y2Ba根据麻省理工学院执照。gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

CD:gydF4y2Ba

编码序列gydF4y2Ba

ngs:gydF4y2Ba

下一代测序gydF4y2Ba

梅斯福斯:gydF4y2Ba

小鼠胚胎干细胞gydF4y2Ba

Ribo-SEQ:gydF4y2Ba

核糖体貌相gydF4y2Ba

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下载参考gydF4y2Ba

致谢gydF4y2Ba

作者感谢宾夕法尼亚州立大学在宾夕法尼亚州立大学的计算和数据科学研究所。E.O.感谢国家科学基金会ABI-1759860和OAC-2018299的资助支持,以及国家卫生研究所R35-GM124818。gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

该工作得到了国家科学基金会(ABI 1759860)和国家卫生研究院(R35 GM124818)的支持。资助机构提供了财政资源,但没有参与该研究(不是在设计,发展,手稿的写作中)。gydF4y2Ba

作者信息gydF4y2Ba

隶属关系gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba

贡献gydF4y2Ba

首席执行官构思了这个项目。D.S.和N.A.开发了代码。N.S.做了测试并创作了手稿中的人物。所有作者都参与了网页界面的设计和手稿的起草。所有作者阅读并批准最终稿件。gydF4y2Ba

通讯作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba爱德华·p·奥布莱恩gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

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Shao,D.,Ahmed,N.,Soni,N。gydF4y2Baet al。gydF4y2BaRiboa:一种卷网申请,用于鉴定核糖体分析数据中的核糖体A现场位置。gydF4y2Ba欧宝娱乐合法吗22,gydF4y2Ba156(2021)。https://doi.org/10.1186/s12859-021-04068-wgydF4y2Ba

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