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SAveRUNNER:基于R的药物再利用工具

摘要

背景

目前,没有新的冠状病毒COVID-19有效的药物存在,尽管广泛的疫苗接种运动,我们远远没有羊群免疫力。仍然易感染SARS-CoV-2病毒的人数太多,无法阻止新的疫情爆发,因此迫切需要寻找新的治疗方案,专门用于抗击SARS-CoV-2感染。药物再利用代表了一种有效的药物发现策略,与从头药物发现相比,它可以缩短时间并降低成本。

结果

我们开发了一种基于网络的药物再用途工具,名为SAveRUNNER(搜索off-lAbel drug aNd NEtwoRk),提供了一个免费的R-code,目的是提供一个有前景的框架,有效地检测当前市场上针对相关疾病的药物假定的新适应症。SAveRUNNER通过计算一种新的基于网络的相似性度量来量化药物靶点和人类相互作用体中疾病相关蛋白之间的相互作用,从而预测药物与疾病的关联。这种相似性度量优先考虑位于同一网络社区的药物与疾病之间的关联。

结论

该算法已成功应用于预测针对新人类冠状病毒(2019 nCoV/SARS-CoV-2)重新定位的非标签药物,并在识别知名药物适应症方面实现了高精度,从而揭示了它是一个强大的工具,可以快速发现各种药物的潜在新的医学适应症,值得进一步研究。SAveRUNNER源代码可在以下网站免费获得:https://github.com/giuliafiscon/SAveRUNNER.git,以及全面的用户指南。

背景

目前,2019冠状病毒疾病的全球流行趋势正在上升,全球和欧洲的病毒性波动在全球日均记录中呈上升趋势,新的冠状病毒SARS COV-2引起了全球流感病毒的严重感染。这意味着这股浪潮将比春夏席卷各国的浪潮更糟糕。

尽管各国已开始大规模疫苗接种运动,但仍难以在短时间内实现群体免疫,易受新冠状病毒感染的人口比例仍不足以消除新的疫情。为了满足寻找新的治疗选择以对抗SARS-CoV-2感染的迫切需要[12],有前途的见解来源于药品再利用,最近的策略鉴定新用途原来的医学指征的范围之内获得美国食品和药物管理局(FDA)药物[3.]. 确定一种“旧药物”是否可以重新用于新的治疗目的,是一种比新药物发现更快、更便宜的替代方法,新药物发现通常需要20-30亿美元和12-15年的时间[3.].因此,再利用药物策略显示为新出现的疾病,诸如强大的解决方案COVID-19 [4].在此背景下,我们开发了SAveRUNNER(搜索off-lAbel dRUg aNd NEtwoRk),这是一种新的基于网络的药物再利用工具,利用来自网络医学新兴领域的概念[56789].据网络医学新的范例,疾病可以被解释为在人的相互作用组地图局部扰动(即,所有的物理分子间的相互作用的蜂窝网络),其中,给定疾病的分子决定簇(疾病基因)不是随机分散的,而是在特定区域内共地聚集(疾病模块)[610.].在这些疾病模块扰动可能有助于病理生理表型的表现。从这个角度来看,也是药物的作用可以被解释为相互作用组学的局部扰动,因此,对药物要在目标针对特定疾病或者导致脱靶不良影响有效,其目标蛋白质应在或在相应疾病模块的紧邻[11.12.13.].受到这一理念的启发,SAveRUNNER通过一种基于网络的相似性度量方法,量化药物靶点和人类相互作用体中疾病相关蛋白之间的距离,预测药物与疾病之间的关联,这种方法奖励位于同一网络社区的药物与疾病之间的关联。SAveRUNNER在识别众所周知的药物适应症方面具有很高的准确性,并能够提供有趣的线索,用于对针对新型人类冠状病毒的药物进行重新定位的标签外预测[14.].

实现

SAveRUNNER(在搜索标签外药物和网络)是用于药物再利用的是,作为输入的药物靶标和疾病的基因的列表的基于网络的算法,通过计算一个新的基于网络的相似性度量的优先次序关联预测药物的疾病关联通过执行以下步骤位于同一网络邻域的药物和疾病之间的(图1).

图1
图1

SAveRUNNER概念组织。SAveRUNNER将药物-靶点相互作用和疾病-基因关联列表作为输入,并通过执行七个步骤(此流程图的虚线框)将预测的药物-疾病关联作为输出发布。特别是,步骤1-3构建了基于邻近性的两部分药物-疾病网络,其中节点既是药物又是疾病,边缘是统计上显著的药物-疾病关联(p价值\(\le 0.05\)或z分数\ (le -1.65 \ \)),根据邻近值加权;步骤4-7构建了基于相似度的双部药物-疾病网络,其中权重表示调整后的相似度度量,通过奖励属于同一网络邻居的药物和疾病之间的关联,计算出预测的药物-疾病关联的优先级。最后,通过ROC曲线概率分析(图中的实线框)评估SAveRUNNER预测的药物-疾病相关性。SAveRUNNER算法通过在不同阈值设置下绘制y轴上的真实阳性率(TPR)和x轴上的假阳性率(FPR)来计算ROC曲线。灰色斜线表示阳性类别(已知药物-疾病关联)和阴性类别(未知药物-疾病关联)之间无区别的界线。

网络邻近度计算

SAveRUNNER实现了基于网络的邻近度量(Eq。1)以研究疾病和药物模块在人类相互作用组中的紧密程度[11.]:

左(T, S $ $ p \ \右)= \压裂{1}{\绿色T \绿色}\ sum_ {T \εT} \暗流{\ε年代}{\ mathit{分钟}}d (T, S) $ $
(1)

药物靶点之间的平均最短路径长度是多少\ \ (t)在药物模块中\ \ (T)和最近的疾病基因\(s\)在疾病模块中\(S\)

z分数接近的计算和p

药物模块T和疾病模块S之间的接近值通过应用保留程度的随机化程序进行z评分标准化。特别是,计算z分数和相应的p值时,SAveRUNNER构建一个参考距离分布,该分布对应于两组随机选择的蛋白质之间的预期距离,这两组蛋白质的大小和程度分布与人类相互作用组中的原始疾病蛋白质组和药物靶点相同。此过程重复1000次,z统计量及其p值,用参考距离分布的平均值和标准差计算。一个p价值\(\le\)0.05(对应z\(\le\)-1.65)预期药物和疾病模块比偶然预期的更近。

选择具有统计学意义的药物-疾病关联

为了筛选出统计上不显著的药物-疾病相关性,对p应该设置值(通常,p价值\(\le\)0.05).它的意思是,给定一种疾病一个和药物b,如果p与它们在人类相互作用组中的距离相关的值小于所选择的显著性水平,即超说明书用药的概率b对这种疾病有效吗一个概率比预期的要大。

网络相似度计算

网络邻近测度p将式1中定义的定义转换为相似性度量(式。2)假设值在[0-1]范围内:

$ $ =相似性\压裂{\ mathrm{马克斯}\离开(p \右)- p} {\ mathrm{马克斯}(p)} $ $
(2)

零相似性意味着相应的疾病和药物模块在人类相互作用组中非常远(即,\(p\)最大);然而,最大相似性意味着相应的疾病和药物模块在人类相互作用组中非常接近(即,\(p\)等于零)。

集群检测

SAveRUNNER利用一种基于网络模块化贪婪优化的聚类算法[15.]检测药物组和疾病组,使同一组(群)中的成员比其他组(群)中的成员更相似。SAveRUNNER通过计算质量簇来评估每个簇的质量(\(QC)\)得分(公式。3.):

$$ QC = \压裂{{W】_ {在}} {{W】_ {在} + {W】_ {出} + P} $$
(3)

在哪里\ ({W} _{在}\)为聚类内边缘的总权值,\ ({W} _{出}\)表示连接此群集到网络的其余部分的边缘的总重量,和\(P \)是一个惩罚项,考虑集群内的节点密度(即每个集群内网络节点的比率)。

网络相似性调整

SAveRUNNER使用QC.得分奖励药物和疾病属于同一群集,基于这样的假设,如果药物和疾病组一起是更可能的是药物可以有效地重新用于该疾病之间的关联。因此,药物和属于同一集群的成员的疾病往往是“更相似”,这转化成所述调整的相似性(等式4):

$ $相似度= (1 + QC) \ $ $子弹相似之处
(4)

这样,如果两个节点落在同一簇中,它们的相似度值按比例增加\(QC\)它们所属集群的分值;否则两个节点是否属于同一集群\(QC\)设置为零,且它们的相似度值不变。

网络相似性归一化

将Eq. 4中定义的相似度度量应用如下s形函数进行归一化(Eq. 4)5):

$ $ f (x) = \压裂{1}{1 + {e} ^ {- c (x d)}} $ $
(5)

在哪里\ \ (x)是调整后的相似性度量(等式4),d是乙状结肠中点(即,数值将函数接近0.5),c是乙状结肠的陡度。

最终,SAveRUNNER发布了一个药物和疾病之间的预测/优先关联列表,作为一个加权的两部分药物-疾病网络,其中一组节点对应药物,另一组对应疾病。如果相应的药物靶点和疾病基因在相互作用组中比预期的更接近,则药物和疾病之间就会发生联系(p价值\(\le\)0.05),它们交互作用的权重对应于调整后的归一化相似度值。

结果

的多用途药物SAveRUNNER预测相对于COVID-19

为了评价预测药物疾病协会的有效性,我们应用在一些人类疾病为其中原始医学适应症是可用SAveRUNNER。特别是,鉴于目前的COVID-19大流行的很深的影响,我们选择了15种病症的面板,包括与COVID-19(SARS-CoV的-2)基因的相似性,共病,或用于COVID-19和14的疾病他们的协会与药物治疗COVID,19例患者进行的临床试验。我们测试了严重急性呼吸系统综合症(SARS),因为它是由与SARS-COV-2具有最高序列同一性的冠状病毒引起的12.16.]关于其相关的疾病基因,人们已经有了很好的认识[17.].此外,我们还包括糖尿病,心血管疾病,和高血压,其合并症COVID,19例是有据可查[18.19.];最后是其他病毒感染(如疟疾、艾滋病毒和埃博拉病毒)和免疫疾病(如风湿性关节炎),因为批准用于治疗这些疾病的药物正在研究其对抗冠状病毒疾病的潜在效果[120.21.22.23.24.25.26.27.].covid -19相关基因下载自[28.],作者通过亲和纯化质谱鉴定了332种与26种SARS-CoV-2蛋白相互作用的人类蛋白。尽管这项研究是在人类HEK293T肾细胞上进行的,这些细胞并不代表感染的主要生理部位,但作者证实,这些蛋白质优先在肺组织中高度表达(病毒造成重大损害的典型环境)。然而,其他选定的14种疾病的疾病相关基因是从Phenoppedia下载的[17.],药物-靶向相互作用从DrugBank获得[29.],并从[11.(图。2和额外的文件1).

图2
图2

使用的数据资源。所有输入数据的汇总,以及检索它们的相应链接

网络预测的可能治疗SARS-CoV-2感染的药物清单共包含98种药物(附加文件2),包括54种(即55%)COVID-19特异性药物和44种(即45%)与SARS-CoV候选可重复使用药物相同。这项研究的结果在我们最近的出版物中进行了广泛的讨论[14.].在附加文件3.通过数据收集、网络、关联分析和预测可再利用药物的SAveRUNNER应用到COVID-19的工作实例,逐步地对数据分析进行了详细的报道。

SAveRUNNER绩效评估

然后根据受试者工作特征(ROC)概率曲线分析(图)评估SAveRUNNER预测的药物-疾病相关性。1). 预测的关联性根据增加的数量进行排序p值和一个“真实关联”,根据从治疗目标数据库(TTD)下载的公知药物病协会被分配[30.]: 1对应已知的药物-疾病关联预测,0对应已知的药物-疾病关联预测。对于一个指定的p值阈值,真实阳性率(即灵敏度)计算为正确预测的已知关联的比例,假阳性率(即1-特异性)计算为预测的未知关联的比例。根据这些指标绘制不同阈值的ROC概率曲线,并计算相应的曲线下面积(Area Under The curve, AUC)。AUC越高,算法区分两类(即已知药物-疾病关联与未知药物-疾病关联)的能力越强。SAveRUNNER在识别已知药物-疾病关系方面的准确率超过70% (AUC = 0.73)。1),这意味着SAveRUNNER算法有73%的机会能够区分阳性类别(已知药物-疾病关联)和阴性类别(未知药物-疾病关联)。

与其他方法的比较

在预测药物重新定位与药物-疾病直接关联的基于网络的方法中[3.31.32.33.34.35., MBiRW算法已被证明优于其他知名的基于网络的预测方法[36.37.38.在正确预测真正的药物 - 疾病的关联。MBiRW采用一个有效的机制来衡量相似性药物和疾病并应用双随机游走(BiRW)算法来预测现有药物潜在的新适应症35.].这些令人着迷的结果促使我们实现了一个基于birw的算法,我们对比了SAveRUNNER的性能。基于birw的算法实现的细节提供了附加文件4

我们评估并比较了BiRW和SAveRUNNER提供的药物疾病预测的ROC概率曲线及其相应的AUC。特别是,我们发现SAveRUNNER在识别已知的药物-疾病关系方面的准确率超过70% (AUC = 0.73),并且克服了基于birw算法的准确率(AUC = 0.59)。换句话说,与基于birw的算法的59%的概率相比,SAveRUNNER算法有73%的概率能够区分已知和未知的药物-疾病关联(图。3.).

图3
图3

预测药物-疾病相关性的ROC曲线。SAveRUNNER算法(浅蓝色曲线)和BiRW算法(橙色曲线)的ROC曲线是通过绘制真阳性率(TPR)来计算的,即在y轴上放置的灵敏度相对于假阳性率(FPR),即在不同阈值设置的x轴上放置的1-特异性。灰色斜线表示阳性类别(已知药物-疾病关联)和阴性类别(未知药物-疾病关联)之间无区别的界线。

为了进一步评估SAveRUNNER的性能,我们将其结果与最近一项研究获得的预测进行了比较,在该研究中,作者整合了几种基于网络的药物再用途策略,以优先考虑81种有前景的新冠病毒候选药物[13.].特别是,他们结合了三种预测方法:(1)基于邻近性的方法,允许测量病毒蛋白靶点与(i)已批准药物靶点和(ii)每种药物诱导的差异表达基因之间的距离;(2)基于扩散的方法,根据药物靶标与COVID-19蛋白靶标的网络相似性对药物进行排序;(3)依托人工智能网络的机器学习方法。这些管道总共提供了12个排名列表,并使用秩聚合算法进行合并,以获得81个优先再利用药物的最终列表。这81种可重复使用药物与SAveRUNNER预测的98种药物有5种重叠。异烟肼,洛匹那韦,罗米地平,亚砜吡酮,他达拉非。

然而,尽管使用更多的方法可以提供更可靠和可行的可重复使用的候选药物,但缺乏统一的管道使非专家用户难以为自己的研究目的开发这种方法。

可用性和要求

  • 项目名称:SAveRUNNER。

  • 项目页面https://github.com/giuliafiscon/SAveRUNNER.git

  • 操作系统(年代):macOS High Sierra 10.13.6,Windows 10 Pro。

  • 编程语言: R。

  • 其他需求R版本3.5.1或更高。

  • 许可证:GNU AFFERO通用公共许可证。

数据和材料的可用性

本研究中产生或分析的所有数据均包含在本文中。SAveRUNNER代码是开源的,可以在以下网站找到https://github.com/giuliafiscon/SAveRUNNER.git与一个详尽的和详细记录的用户指南,其中包括通过SAveRUNNER申请的15种疾病,包括COVID-19的工作示例所有的R脚本,所有输入/输出的文件的详细描述一起。

缩写

食品和药物管理局:

美国食品药品监督管理局

储户:

搜索off-lAbel dRUg aNd NEtwoRk

质量控制:

质量分数

AUC:

曲线下面积

运输大亨:

治疗目标数据库

中华民国:

接受者操作特征

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确认

不适用。

资金

本研究由PRIN 2017-Settore ERC LS2-Codice Progetto 20178L3P38资助。资助方不参与研究设计、数据收集和分析、决定发表或手稿的准备。

作者信息

隶属关系

作者

贡献

PP构思和设计研究。PP和GF开发的算法,并撰写文章。全体作者都阅读并同意稿件。

通讯作者

对应到Paola奶嘴

伦理宣言

伦理批准和同意参与

不适用。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

补充资料

出版商的注意

欧宝体育黑玩家施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充资料

附加文件1。

由三张单独的纸组成的表格。第一页报告了分析的疾病和相应数量的致病基因。第二页报告分析的fda批准的药物与相应数量的靶蛋白。第三张报告了SAveRUNNER预测的可重复使用药物数量对应的分析疾病。

附加文件2。

SAveRUNNER预测的2019冠状病毒病可再利用药物清单及其统计数据

附加文件3。

工作实例SAveRUNNER应用到COVID-19。

附加文件4。

基于birw的药物再利用算法的实现。

权利和权限

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引用这篇文章

fison, G., Paci, P. SAveRUNNER:一种基于r的药物再利用工具。欧宝娱乐合法吗22,150 (2021). https://doi.org/10.1186/s12859-021-04076-w

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关键词

  • 药物再利用
  • 网络理论
  • 网络医学