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毒株特异性的行为结核分枝杆菌在A549肺癌细胞系中

摘要

背景

越来越多的证据表明结核病(TB)感染和肺癌之间存在联系。然而,细菌的应变特异性行为可能会产生影响结核分枝杆菌(M.tb)人群中,结核病感染的病原在这一联系中一直被忽视。在此背景下,本研究是为了调查这种联系考虑菌株的遗传背景M.tb人口。

结果

我们采用弹性网惩罚逻辑回归模型作为基因选择的统计学习算法,评估了129个参与TLRs和NF-κB信号通路的基因对两种不同的反应的相关性M.tb亚系菌株(l3 - cas1和l4.5)。在129个基因中,发现21个与这两种研究相关M.tb个亚系。此外,MAPK8IP3基因被鉴定为一种新的基因,在以往的肺癌研究中未见报道,可能在肺癌研究中被认为是一种新的生物标志物。

结论

这项初步研究为结核病感染和肺癌之间的机制提供了新的见解。进一步的机制研究与大量的这种联系M.tb紧张,围绕着另一个主要M.tb细胞系和使用宿主细胞的整个转录组是必然的。

同行评审报告

背景

肺癌和结核病(TB)是人类死亡的主要原因,是一个全球健康问题。据2018年全球癌症观测站(GLOBOCAN)估计,肺癌是最常见的癌症,占1810万新诊断癌症病例的11.6% [1]。2018年,世界卫生组织(世卫组织)报告了1000万结核新病例和140万结核相关死亡[2]。已经发现了可能增加肺癌风险的不同因素[3.]。肺癌和结核病感染之间有许多共同的危险因素[4]。最近的以人群为基础的研究报道了肺癌的风险会随着感染而增加结核分枝杆菌(M.tb),结核病感染的病原[5,6,7,8,9,10]。在结核病感染过程中,由细胞因子、趋化因子和炎症细胞驱动的炎症微环境被认为可以诱导遗传和宿主组织损伤,并促进肺组织的癌变[11]。

有越来越多的证据表明在M.tb人口(12,13]。M.tb在先前的研究中已经证明了特异性宿主病原体相互作用[14,15,16,17,18]。这种特性可能会影响趋势M.tb肺癌和结核病感染风险相关性的发病机制和分子机制。然而,以前已经评估过结核感染和肺癌之间的关系,没有考虑细菌基因型。在目前的研究中,我们试图通过考虑菌株的遗传背景来为这种联系提供新的见解M.tb人口。

在伊朗,存在着显著的多样性M.tb已有文献报道了以L3-CAS1和L4.5 (NEW1)亚系为主的群体结构。从流行病学角度来看,伊朗已被确定为L4.5的可能起源国,这一亚种群的生态适应和国家发生并非意料之外。l3 - cas1亚谱系几乎在印度洋周围被发现,阿富汗难民的涌入可能促进了l3 - cas1亚谱系在伊朗的持续流通。然而,遗传变异似乎是这一流行病学趋势和在两个亚谱系中传播潜力的主要驱动因素[13,19,20.]。在我们之前的研究中,我们比较了这些主要的亚谱系M.tb菌株中断II型肺泡上皮细胞(A549细胞系)的TLRs和NF-κB信号通路,并观察到菌株与宿主细胞相互作用的特异性[16]。根据这些结果,我们检测了两种反应的癌细胞系的基因表达谱M.tb通过使用惩罚统计模型和系统生物学方法,具有不同的遗传背景。

结果

基因表达数据的差异分析

通过Limma R软件包的统计比较,鉴定出37个显著下调的基因(所有的fold调控都小于−2)RPLP0表达为持家基因,包括BTK, AKT1, CD86, CD80, IFNG, BCL3, TLR10, MAPK8IP3等。相比之下,有25个基因被鉴定出显著的上调(所有的fold调节都大于2)RPLP0,包括PTGS2 (cox - 2)、安全系数、HSPA1A NFKBIL1、MAP4K4 HSPD1, HSPA1A, FADD、等等。(表1)。

表1与管家基因的差异表达基因列表

基因选择和文献检索

通过使用弹性净正常化的物流回归作为基因选择的统计学习算法,选择21种基因,与两者中的任何一个都结合M.tb个亚系(表2)。包括最重要的选定基因CFLAR, TIFA, HRAS, IRAK1, CD14, BTK, MAPK8IP3, IFNG, JUN, IL1A, CD80, PSIP1, PTGS2, BCL3, HSPA1A, RHOA, CCL2(MCP-1), CXCL8, HSPD1, TLR2,表皮生长因子受体。所选基因的重要值均在20%以上。选择的基因之间的共表达层次热图使用Spearman秩相关矩阵(图。1)。如图所示。1根据共表达模式,选择的基因聚在两个主要的聚类中。根据所选基因的共表达模式,TIFA, BTK, EGFR, RHOA, CFLAR, PSIP1,BCL3.具有相似的表达模式,而其他被选择的基因形成了具有相同表达模式的另一组(如。CCL2, HRAS, CXCL8, PTGS2, HSPD1, IL1A,小君)。数字2显示21个被选基因的功能蛋白关联网络。

表2用弹性网正则化多项逻辑回归分析基因与显性基因型之间的关联M.tb菌株
图1
图1

所选基因间共表达的Spearman秩相关矩阵:21个所选基因基于其基因表达模式的聚类层次聚类热图。的IFNG该基因与其他基因不相关,在热图中未显示

图2
图2.

21个选择基因的串蛋白-蛋白相互作用网络

此外,文献检索的结果表明,21个基因中有20个曾在文献中报道过与肺癌或肺功能疾病相关(见表)3.)。我们确定了MAPK8IP3作为一种新基因,在肺功能研究中尚未发现。这些被选择的基因在治疗干预的未来发展中可能值得特别关注。

表3 PubMed文献综述在标题和摘要栏中使用关键词(“肺癌”或“肺功能”)和“每个选择的基因名称”确认了21个选择的基因与肺癌/或肺功能的关联

比较所选基因之间的表达M.tbL4.5和L3-CAS1亚谱系组

我们研究了21个被选择的基因之间的差异表达M.tbL4.5和L3-CAS1亚谱系组。比较M.tbL4.5 ~ L3-CAS1亚系13/21(61.9%)基因表达差异显著。这13个基因中,CFLAR, HRAS, IFNG, JUN, PTGS2, BCL3,CCL2, CXCL8 TLR2表皮生长因子受体与L3-CAS1亚谱系组相比,L4.5亚谱系组显著上调,而CD14, BTK,hspa1a.基因表达显著下调M.tbL4.5子谱系组与M.tbL3-CAS1子谱系组2)。此外,MAPK8IP3没有改变M.tbL4.5子谱系组与M.tbL3-CAS1谱系组(adj. P = 0.114)。

讨论

在本研究中,我们研究了肺癌相关基因受不同基因型的差异调控M.tb在肺腺癌细胞系中使用统计惩罚算法。在我们的分析中,我们发现了21个潜在的肺癌相关基因M.tbL3-CAS1和L4.5子谱系。

不同的研究已经研究了各种与癌变有关的炎症过程和功能通路相关基因。趋化因子的分泌是癌细胞招募宿主细胞和抑制抗肿瘤免疫反应的主要途径之一[21,22]。MCP-1是从癌细胞分泌的趋化性刺激之一,并诱导免疫抑制微环境[23]。关于该趋化因子在肺癌发病中的作用尚有争议[24,25]。但是,Fridleder等人。发现封锁了MCP-1可以抑制肺癌的发生,并被认为是一种有前途的肺癌治疗方法[26]。此外,IL8作为另一种趋化因子,通常在诱导血管生成及其过表达方面发挥作用,已在肺癌中报道。此外,过度表达cox - 2,一种与炎症相关的基因,已在不同阶段的肺癌中被发现[27]。这种上调可能解释了该基因在肺肿瘤发生和预测患者预后中的功能作用。与肺癌研究一致,在我们的分析中,表达MCP-1引发,cox - 2是否在癌细胞系中被上调以应对感染M.tbL4.5亚系,与感染M.tbL3-CAS1 sub-lineage (p< 0.001)。

IFN-γ通常被认为是具有抗肿瘤活性的细胞因子。然而,关于这种细胞因子的作用存在显着争论。增加的证据表明,IFN-γ可以具有其功能的双重方面,并充当抗致瘤和促致瘤细胞因子[28]。IFN-γ的促肿瘤特性是基于免疫抑制细胞如Treg细胞和Th17的上调[29]。这种细胞因子在调节程序性死亡配体1 (PD-L1)基因表达,作为一种对肿瘤免疫有抑制作用的因子,在肿瘤细胞中发现了促进免疫逃逸的作用[30.]。此外,已经发现IFN-γ上调PD-L1表达并诱导肺癌[30.]。同样,体外体内伴随H37Rv感染非小细胞肺癌显示,H37Rv诱导的Treg细胞比例增加和PD-L1表达上调促进肺癌进展M.tb血统4 (31]。在本研究中,基于IFN-γ的表达对感染的应答M.tb与L3-CAS1子系相比,L4.5子系的表达谱可能更有利于更好的控制M.tbL4.5亚系与L3-CAS1亚系在感染宿主细胞中的表达相比,还可能在感染过程中促进肺癌的发病和恶化M.tbL4.5 sub-lineage压力。的表达式水平引发,MCP-1干扰素-γ在A549细胞系中,F15/LAM4/KZN(LAM亚系)、F11(LAM亚系)、F28 (S亚系)和Beijing (L2-Beijing亚系)基因型的表达均显著上调M.tb林氏家族与其他家族的比较[32,而他们没有察觉到…的表情干扰素-γ对所有菌株的反应然而,M.tbL4.5、LAM和S菌株属于谱系4,差异诱导宿主反应。的菌株特异性特性M.tb人群有可能成为肺癌细胞研究的考虑对象。

细胞凋亡和细胞增殖通路的解除是癌症发病机制中起重要作用的关键机制[33]。凋亡的阻断可以通过反凋亡蛋白的过表达来介导,如FLIP。在肺癌中也发现了FLIP的上调[34,35]。符合肺癌研究,表达翻转在我们的研究中,与L3-CAS1亚系相比,L4.5亚系反应上调(p< 0.05)。FLIP by的过度表达M. TB.L4.5亚系可能与该菌株感染期间肺癌加重有关。这种过表达和抑制细胞凋亡也是有利的M.tb发病机理。

此外,已经证明了rho / rho-激酶途径的阻断,这参与癌症增殖和侵袭,抑制肿瘤迁移和侵袭[36,37]。的可拆卸的RhoA由于Rho的成员抑制肺癌细胞增殖并诱导细胞凋亡[38]。在我们的研究中,表达RhoA与L3-CAS1子谱系相比,响应于L4.5子谱系而言并没有改变。此外,放松管制极品该基因参与了不同癌症的增殖,已被报道[39,40]。过度的与L3-CAS1亚系相比,L4.5亚系识别出致癌基因家族成员。这种上调可以促进癌细胞的发展。

在21个被选中的基因中,BCL3.具有抑制功能。这种基因作为IκB家族的非典型成员的反常行为已经在不同的实体肿瘤中表现出来[41]。此外,Dimitrakopoulos等人还发现描述了该基因在肺癌发生中的作用[42]他们报告说增加了BCL3.在肺癌中的表达。这种过表达可能与细胞中表皮生长因子受体表达式。异常的表皮生长因子受体表达与恶性细胞的进展有关[43,44]。表皮生长因子受体可以通过血管内皮生长因子如血管内皮生长因子等主要血管生成介质来促进血管生成(VEGF)。血管生成在实体肿瘤的生长和转移扩散中起着重要作用[45]。此外,表达HDM2p53是一种肿瘤抑制基因,作为p53的负调控基因,它通过上调BCL3.(46]。在我们的分析中,基于表达式BCL3.表皮生长因子受体与L3-CAS1细胞系相比,L4.5细胞系与L3-CAS1细胞系的反应是,我们假设L4.5细胞系的感染可能通过促进肿瘤生长和血管生成来恶化肺癌。

此外,有人提议HSPA1A (HSP70)是一种伴侣分子,在促进和发展不同的肿瘤细胞中发挥重要作用,而这种热休克蛋白的过表达已被证明与几种肿瘤的进展有关,如肺癌[47]。目前的研究结果与以前的研究一致。然而,水平的HSP70对感染的反应M.tb与L3-CAS1子谱系相比,L4.5子谱系较低。

值得注意的是,在本研究中发现了一些不一致的结果。已经证明TLRs途径分子,如IRAK1TLR2在肿瘤疾病中有重要作用[48]而且重大上调IRAK1它参与实体肿瘤包括肺癌的发展已被报道[49,50]。此外,高表达达成(51),IL1A作为肺癌细胞中调控肿瘤生长、血管生成和转移的基因,已有报道。(52]。相反,在感染期间观察到所有上述基因表达的变化M.tbL4.5亚系与L3-CAS1亚系的比较。虽然这些基因的表达存在争议,但其他基因的表达谱提示感染的可能性M.tbL4.5亚系菌株驱动癌细胞进展。换句话说,在肺部感染的肺癌患者中,疾病进展的风险可能会增加M.tbL4.5亚系与M.tbL3-CAS1 sub-lineage压力。这些病人也更容易发生继发感染。

与我们的结果相比,Mvubu等人。(32的表达水平IRAK1IL1A对LAM亚系(F15/LAM4/KZN、F11)、S亚系(F28)和北京亚系的感染反应增加。与其他亚系相比,林分植物对林分植物的响应水平更高。这可能是类似于L4.5亚系的LAM亚系感染更能驱动癌细胞进展。

在我们的分析中,我们也确定了MAPK8IP3作为一种新的有效靶点,在以往的肺癌研究中未见报道。MAPK8IP3是一种又称JIP3的支架基因,其在JNK途径中表现出函数[53]。该基因的过表达已在不同的肿瘤细胞中显示[53,54]。因此,MAPK8IP3可能在肺癌研究中被认为是一种新的生物标志物。

先前的研究结果表明,弹性网惩罚逻辑回归在模型选择一致性和预测准确性方面往往优于Ridge、LASSO和一些基于统计的学习算法[55,在高维基因表达数据中使用这种现代和公认的计算方法是当前研究的一个优势。通过文献综述对所有结果进行验证、使用适当的交叉验证方法(重复5-CV)、对潜在偏倚来源的定位以及字符串网络的使用是本研究的其他优势。然而,我们研究的主要局限性是细胞系选择局限于肺细胞系腺癌,未评估所选基因的蛋白水平。

结论

结核病感染和肺癌之间的流行病学关联证据已经得到充分证实。这项初步研究为结核病感染和肺癌之间的机制提供了新的见解。这两个研究M.tb亚谱系通过TLRs和NF-κB信号通路相关基因的差异下调/上调来创造炎症环境,从而促进癌症的发展。这种环境对细胞增殖、凋亡和血管生成有重要影响。基于显著的应变特异性行为M.tb根据我们的研究结果,在遗传背景的背景下,结核感染与肺癌的联系M.tb可能更有效地了解菌株间的这种关联,鉴定菌株M.tb菌株特异性行为和治疗干预。进一步的调查与大量M.tb紧张,围绕着另一个主要M.tb细胞系和使用宿主细胞的整个转录组是必然的。但是,提供进一步的信息才能充分理解重要M.tb通过高通量方法,需要与肺癌进展相关的菌株特异性行为和最小化偏差。

方法

学习规划

本研究按照我们之前的研究设计[16研究了感染的A549细胞系(ATCC CCL‐185)的基因表达谱M.tb。简而言之,显性基因型M.tb(L3-CAS1和L4.5株),根据24个MIRU-VNTR位点和Spoligotyping进行鉴定[19并经全基因组测序法证实。然后,将A549细胞系(保持在无抗生素培养基中)以优势基因型(50个细菌:细胞)50:1的多重感染(MOI),在添加Dulbecco的改良Eagle培养基(DMEM)的情况下,重复感染72 h。通过qRT‐PCR评估TLRs和NF-κB信号通路的细胞反应。RT2Profiler™PCR阵列试剂盒(QIAGEN),其中包括RT2Profiler™PCR Array人类Toll样受体信号通路多环芳烃检测018 zf 2)和RT2Profiler™PCR阵列人NF-κB信号通路(QIAGEN,CAT.NO.PAHS-025YF-2)根据制造商的说明用于进行QRT-PCR。评估168个途径特异性基因的表达,在这些途径之间共用39个基因。通过ELISA阵列试剂盒(QIAGEN)评估12个细胞因子/趋化因子的分泌水平。通过基于制造商的说明书(Sigma Aldrich,Germany),通过台盼蓝排除测试评估感染和模拟细胞的可行性。此外,进行细胞内生长测定和细胞内的内化指数[16]。

基因表达分析

比较周期阈值法(Ct)−ΔCt×103.)表示各样本的相对基因表达量,并用2−ΔΔCt方法 [56]。然后,对原始基因表达数据进行限定和规范化。“limma”R软件包采用线性建模进行统计比较[57]。在对照组和结核病组之间进行统计比较时,误发现率的截断值被认为是0.10。

基因选择模型

弹性净正则化产生具有良好预测精度和良好的分组能力的稀疏模型。弹性网经常比基因选择一致性和基因数据集中的许多其他统计学习算法更好地服务于基因选择一致性和预测准确性[55,58]。弹性网是这两种技术之间的折衷,结合脊线和套索惩罚回归之间的强度[59]。弹性网惩罚逻辑回归由“glmnet”R包(https://cran.r-project.org/web/packages/glmnet)。这两个M.tb在弹性网络正则化逻辑回归中,以亚谱系为因变量,以129个基因的表达水平为自变量或预测变量进行基因选择。利用“插入符号”R包中的“varImp”函数计算每个选择的基因的重要值。“heatmaply”R包应用交互式凝聚层次聚类热图,绘制所选基因(https://cran.r-project.org/web/packages/heatmaply)。所有统计方法均在0.05水平上认为有统计学意义。

交叉验证和文献验证

为了验证弹性网惩罚回归的性能,使用了重复的五重交叉验证。该模型通过在五重交叉验证中使用100次重复的随机子抽样来分割数据集,每次都对样本标签进行排列。通过观察误分类错误率来总结交叉验证性能。此外,为了评估任何结果的文献验证,在PubMed中通过搜索策略(“肺癌”或“肺功能”)和(“每个选择的基因的名称”)以及标题和摘要领域的相关网格术语来进行文献挖掘。

数据和材料的可用性

在本研究中使用和/或分析的数据集可以通过通讯作者合理要求获得。

缩写

Ct:

循环阈值

Globocan:

全球癌症天文台

M.tb:

结核分枝杆菌

PD-L1:

编程Death-Ligand 1

结核病:

肺结核

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下载参考

确认

我们感谢伊朗巴斯德研究所分支细菌学和肺研究部门的所有人员,感谢他们对这个项目的帮助。我们也感谢Maha Reda Farhat博士审阅了手稿。

资金

这项工作得到了来自伊朗巴斯特研究所的授予[第927号]的支持。资金机构在研究和收集,分析和解释的设计中没有作用,以及编写手稿。

作者信息

从属关系

作者

贡献

SH, FV和SM写了手稿。FV监督这个项目。FV, SDS和AF设计了这个项目。SH和AB进行了实验室工作。SM和PR进行统计分析。所有作者都已经阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Farzam Vaziri

道德声明

参与的伦理批准和同意

这项研究得到了伊朗巴斯德研究所(伊朗德黑兰)伦理委员会的批准。根据927道德准则。

同意发布

本节不适用于目前的研究。

相互竞争的利益

作者声明他们没有利益冲突。

附加信息

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Hadifar, S., Mostafaei, S., Behrouzi, A.。et al。毒株特异性的行为结核分枝杆菌在A549肺癌细胞系中。欧宝娱乐合法吗22日,154(2021)。https://doi.org/10.1186/s12859-021-04100-z

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关键字

  • 结核分枝杆菌
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