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肝细胞癌自噬相关LNCRNA签名的预后价值gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

lncRNA可能通过自噬相关的多种途径参与肝细胞癌(HCC)的发生、转移和化学反应。因此,揭示更多与自噬相关的lncrna,探索这些lncrna的临床意义,寻找新的靶向治疗策略迫在眉睫。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

HCC患者和自噬基因的相应数据分别从TCGA数据库和人类自噬数据库获得。基于共表达和COX回归分析构建预测预测签名。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

最后,构建了包含七种自噬相关的LNCRNA(PRRT3-AS1,RP11-479G22.8,RP11-73M18.8,LINC01138,CTD-2510F5.4,CTC-297N7.9,RP11-324I22.4)的签名。根据签名的风险评分,总体生存(OS)曲线表明,高风险患者的OS显着低于低风险患者(gydF4y2BaP.gydF4y2Ba = 2.292e−10), and the prognostic prediction accuracy of risk score (AUC = 0.786) is significantly higher than that of ALBI (0.532), child_pugh (0.573), AFP (0.5751), and AJCC_stage (0.631). Moreover, multivariate Cox analysis and Nomogram of risk score are indicated that the 1-year and 3-year survival rates of patients are obviously accuracy by the combined analysis of the risk score, child_pugh, age, M_stage, and Grade (The AUC of 1- and 3-years are 0.87, and 0.855). Remarkably, the 7 autophagy-related lncRNAs may participate in Spliceosome, Cell cycle, RNA transport, DNA replication, and mRNA surveillance pathway and be related to the biological process of RNA splicing and mRNA splicing.

结论gydF4y2Ba

总之,这7种自噬相关的lncrna可能是肝癌预后和治疗的重要靶点。gydF4y2Ba

同行评审报告gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

肝细胞癌(HCC)是最常见的肝癌类型[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba],具有高癌症相关的死亡率和全球预后不良[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,威胁公众健康。酒精、黄曲霉毒素和肝炎可增加肝癌风险,而遗传和表观遗传变化可促进恶性肿瘤[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba那gydF4y2Ba4.gydF4y2Ba]。目前,手术切除仍然是HCC患者最常见的治疗选择。因为肿瘤转移和复发[gydF4y2Ba5.gydF4y2Ba,预后不理想。大多数晚期HCC患者的5年生存率较低[gydF4y2Ba6.gydF4y2Ba]。目前,在一些研究中报道了HCC的分子改变[gydF4y2Ba7.gydF4y2Ba,这些分子机制可以在HCC的诊断和治疗中进一步探索[gydF4y2Ba8.gydF4y2Ba那gydF4y2Ba9.gydF4y2Ba那gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。然而,这些努力并没有显著改善患者的生存。因此,有必要识别更多可能与肝癌发生有关的生物标志物。gydF4y2Ba

作为一种高度选择性的质量控制,机制自噬是在生理和病理条件下维持稳态的关键[欧宝直播官网appgydF4y2Ba11gydF4y2Ba],如适应代谢应激,清除危险货物,分化和发育过程中的更新,基因组预防损伤[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。然而,越来越多的证据表明,帽子自噬也有助于肿瘤的发生、维持和发展[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。胰腺癌[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba],自噬是癌细胞逃避免疫的代谢需要,使肿瘤在体内外达到最佳增殖。此外,自噬对肿瘤细胞的迁移和转移是必要的,因为抑制自噬会阻断细胞的迁移和转移[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。在HCC中,通过上调MCT1的表达和Wnt /β-catenin信号传导途径的激活来促进自噬能促进肿瘤细胞的转移[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。自噬也能激活上皮-间充质细胞,促进癌细胞侵袭[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。因此,一些研究人员试图通过研究自噬途径来寻找新的针对HCC的治疗策略。gydF4y2Ba

长期非编码RNA(LNCRNA)是一类RNA转录物,其长度超过200个核苷酸,并且表现出有限的蛋白质编码能力[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。然而,随着研究的深入,人们发现lncRNA在转录后调控、转录调控、染色质修饰等多种生物过程中发挥着重要的作用[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。一些研究还报告说,LNCRNA调节癌症进展的许多方面,并影响不同的恶性行为,例如癌细胞增殖,细胞凋亡和转移[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba那gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。显着,由于复杂性和多样性,LNCRNA的异常表达将促进各种肿瘤的发生,如颈椎考察会[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba、食管鳞状细胞癌[gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]和肺腺癌[gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。自噬被认为在致癌物中发挥双重和矛盾作用,并且需要进一步探索导致癌症中自噬的确切机制[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。通过调节与自噬相关的各种途径来参与HCC的发生,侵袭,转移,预后和化学抑制[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba那gydF4y2Ba27gydF4y2Ba那gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。然而,这些研究仅集中于单个或少数lncrna与HCC的关系。虽然有研究探索了自噬相关lncrna对HCC患者预后的影响,构建了预测信号,但每个信号的准确性不同,所包含的lncrna也不尽相同[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba那gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba那gydF4y2Ba31gydF4y2Ba那gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。因此,是否还有其他自噬相关的lncrna影响肝癌患者的预后?与传统特征相比,基于这些lncrna的预后预测特征有多准确?基于HCC患者的签名是否也适用于肝内胆管癌(ICC)患者?这些lncrna的重要生物学功能是什么?它们参与了哪些信号转导途径?这些都是我们的研究需要探索的问题。gydF4y2Ba

材料和方法gydF4y2Ba

数据获取与处理gydF4y2Ba

肝脏肝细胞癌(HCC)患者的整个测序谱数据是从癌症基因组地图集获得的(TCGA,gydF4y2Bahttps://cancergenome.nih.gov/gydF4y2Ba)数据库。根据GENCODE项目的基因注释(gydF4y2Bahttps://www.gencodegenes.org/gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba[LNCRNA和蛋白质编码基因分布数据还进一步分类。此外,患者的相应临床信息从TCGA数据库下载,例如生存时间,存活状态,年龄,性别,肿瘤等级和TNM阶段。此外,还获得了包括凝血酶原时间(PT),胆红素,白蛋白,AFP和儿童-PUGH等级的HCC的其他特殊临床特征。基于先前研究了Johnson等人。[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba],白蛋白-胆红素(ALBI)评分也被纳入本研究,以进一步评估我们构建的签名的性能优势。ALBI评分(As)计算为= (log10胆红素* 0.66)+(−0.085 *白蛋白),其中胆红素为umol/L,白蛋白为g/L, ALBI 1级≤−2.6,ALBI 2级:−2.6 < As≤−1.39,ALBI 3级:As >−1.39。然后,将临床信息不完全、生存时间小于30天的HCC患者摘除。以同样的方法获取肝内胆管癌(ICC)患者的测序数据和临床信息,并进行处理。由于这项研究涉及的所有数据都是公开的,伦理委员会没有特定的伦理批准。gydF4y2Ba

筛选自噬相关的LNCRNAgydF4y2Ba

从人类自噬数据库下载了与自噬相关基因的列表(HADB,gydF4y2Bahttp://www.autophagy.lu/gydF4y2Ba)。自噬基因表达谱从上述蛋白编码基因谱数据中提取。为了鉴定可能与自噬相关基因相关的lncRNA,我们通过“limma”包对lncRNA与自噬相关基因表达谱进行Pearson相关性分析[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。阈值的设置方法如下:gydF4y2Ba∣gydF4y2Bar | > 0.4 andP.gydF4y2Ba< 0.001被认为是强相关性。gydF4y2Ba

识别预后相关的自噬LNCRNA并计算风险分数gydF4y2Ba

为了证实自噬相关lncrna的潜在预后价值,基于“生存”包[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba单变量Cox回归分析和产品限制方法(Kaplan-Meier方法)用于评估自噬相关的LNCRNA表达和生存数据之间的关联。这些自噬相关的LNCRNA与生存有关(Kaplan-Meier方法和单变量Cox回归满足gydF4y2BaP.gydF4y2Ba值< 0.01)为预后相关的lncrna。这些与预后自噬相关的lncrna随后被用于多变量Cox回归分析,以获得最低的Akaike信息标准(AIC)值的回归系数(β),然后建立风险评分。+ βlncRNA1n × ExpressionlncRNA1 + βlncRNA2 × ExpressionlncRNA2 +…根据中位风险评分,将HCC和ICC患者分别分为高危组和低危组,进一步评估此风险评分签名是否适用于两种类型肝癌。“pheatmap”(gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]包,绘制HCC患者生存状态,并根据风险评分分级绘制lncRNA表达热图。gydF4y2Ba

风险评分模型分析gydF4y2Ba

根据“存活”包装,利用单变量和多变量的COX回归分析来评估自噬相关的LNCRNA的风险评分是否可以是HCC预后的独立指标。然后,基于“survivalroc”[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]包,采用受试者工作特征(ROC)曲线和ROC曲线下面积(AUC值)评价风险评分与传统临床特征(child_pugh、ALBI、APF、tnm_分期、分期、分级、PT、胆红素、白蛋白)对HCC和ICC患者的诊断效果。为了进一步评估性能优势在我们的签名,“survivalROC”包是用来计算的AUC值1,2 -,3 -,4 - 5年都在我们的签名和先前发表在HCC 06-09 lncRNAs签名,并绘制结果通过“ggplot2”包gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

ROMO图表评估与构建gydF4y2Ba

根据多变量Cox回归分析结果,“生存”和“rms”[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]软件包结合风险评分和临床资料,构建可以预测HCC患者生存概率的Nomogram生存图。然后,采用Bootstrap自抽样方法重复1000次,通过内部验证方法评估预测结果与实际结果是否一致。在标定曲线中绘制了列线图的预测结果与实际结果的差异。最后,计算了时间相关的ROC曲线和Nomogram曲线下面积曲线(AUC)值。gydF4y2Ba

功能分析gydF4y2Ba

进一步探索基因本体(GO)[gydF4y2Ba41gydF4y2Ba]基因和基因组(Kegg)途径的Kyoto百科全书[gydF4y2Ba42gydF4y2Ba],这些预后的自噬相关的LNCRNA可以参与。我们在最终预后自噬相关的LNCRNA和蛋白质编码基因谱数据中进行了Pearson相关分析。阈值的设置方法如下:gydF4y2Ba∣gydF4y2Bar | > 0.4 andP.gydF4y2Ba< 0.001。然后我们通过“clusterProfiler”分析了那些与预后自噬相关的lncrna共表达的基因[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba]来推测lncRNA可能参与的通路和生物学过程。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

收购与自噬相关的LNCRNAgydF4y2Ba

从TCGA-HCC中共筛选了147例临床信息完整的患者,14,748个lncrna, 19,767个mRNA。在TCGA-ICC数据集中,有36例患者有完整的生存数据。从HADb数据库中获得232个自噬基因,其中213个基因在TCGA-HCC中表达。最后,根据筛选标准进行Pearson相关性分析,从TCGA-HCC中共鉴定出557个自噬相关lncrnagydF4y2Ba∣gydF4y2Bar | > 0.4 andP.gydF4y2Ba < 0.001 (Additional file1gydF4y2Ba:表S1)。gydF4y2Ba

预后自噬相关的lncRNAgydF4y2Ba

根据单变量的Cox回归分析和产品限制方法(gydF4y2BaP.gydF4y2Ba值< 0.01),39个与预后相关的自噬相关的lncrna被选中(附加文件gydF4y2Ba2gydF4y2Ba:表S2)。随后,在多元COX回归后鉴定出与65个自噬基因的共表达关系具有共表达关系的血管相关关系(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。其中,PRRT3-AS1 (HR 1.1028, 95% CI 1.0284 - -1.1827), rp11 - 479 g22.8 (HR 1.0936, 95% CI 1.0261 - -1.1656), rp11 - 73 m18.8 (HR 1.0635, 95% CI 1.0070 - -1.1233), LINC01138 (HR 1.2752, 95% CI 1.0110 - -1.6085)、连续油管- 2510 f5.4 (HR 1.1355, 95% CI 1.0607 - -1.2157),和rp11 - 324 i22.4 (HR 1.2956, 95% CI 1.0181 - -1.6488)不利预后因素,而CTC-297N7.9 (HR 0.577, 95% CI 0.3363-0.9900)是有益的预后因素(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。每个HCC患者的风险评分= (0.0979 * PRRT3-AS1) + (0.0896 * rp11 - 479 g22.8) + (0.0616 * rp11 - 73 m18.8) + (0.2431 * LINC01138) + (0.1271 * ctd - 2510 f5.4) +(−0.5400 * ctc - 297 n7.9) + (0.2590 * rp11 - 324 i22.4)。根据风险评分,总体生存(OS)曲线显示HCC高危组的OS明显短于低危组(gydF4y2BaP.gydF4y2Bae = 2.292−(图10)。gydF4y2Ba3.gydF4y2Baa).高危组的5年生存率(HR 0.286, 95% CI 0.199-0.411)小于低危组(HR 0.694, 95% CI 0.547-0.77)的一半。同样,生存状态的分布也表明,HCC高危组的生存率和生存时间明显低于低危组(图1)。gydF4y2Ba3.gydF4y2Bad、e), 6个不良预后因子(PRRT3-AS1、RP11-479G22.8、RP11-73M18.8、LINC01138、CTD-2510F5.4、RP11-324I22.4)的表达随着风险评分的增加而增加;相反,有益预后因子(CTC-297N7.9)表达降低(图)。gydF4y2Ba3.gydF4y2BaC)。然而,由HCC患者的测序数据构成的签名不适合ICC患者,因为OS曲线表明,高风险群体的ICC患者之间的OS没有差异(gydF4y2BaP.gydF4y2Ba= 4.301e-01)(图。gydF4y2Ba3.gydF4y2Bab)。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba

预后自噬相关lncrna的共表达网络和Sankey图。gydF4y2Ba一种gydF4y2Ba肝细胞癌预后自噬相关lncrna与自噬相关基因的共表达网络绿色圆圈节点代表预后自噬相关的lncrna,红色V节点代表自噬相关基因。使用Cytoscape 3.7.2软件可视化共表达网络。gydF4y2BaB.gydF4y2BaSankey’s diagram显示了预后自噬相关lncrna、自噬基因和风险类型之间的关系gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2.gydF4y2Ba

7个预后自噬相关的LNCRNA的KM生存曲线。gydF4y2Ba一种gydF4y2BaPRRT3-AS1,gydF4y2BaB.gydF4y2BaRP11-479G22.8,gydF4y2BaCgydF4y2BaRP11-73M18.8,gydF4y2BaD.gydF4y2BaLINC01138,gydF4y2BaE.gydF4y2BaCTD-2510F5.4,和gydF4y2BaFgydF4y2BaRP11-324I22.4是有害的预后因素,以及gydF4y2BaggydF4y2BaCTC-297N7.9是一个有利的预后因素gydF4y2Ba

表1 HR, HR的95% CI,和gydF4y2BaP.gydF4y2Ba基于多元COX回归分析的7型自噬相关LNCRNA的值gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba
图3.gydF4y2Ba

构造签名的性能验证。gydF4y2Ba一种gydF4y2BaKM生存曲线显示高危组HCC患者的OS明显低于低危组(gydF4y2BaP.gydF4y2Bae = 2.292−10)。gydF4y2BaB.gydF4y2BaKM生存曲线表明,高风险组和低风险组之间的ICC患者的OS患者没有差异(gydF4y2BaP.gydF4y2Ba= 4.301 e−01)。gydF4y2BaCgydF4y2Ba低、高危组中7个自噬相关lncrna表达的Heatmap。gydF4y2BaD.gydF4y2Ba风险评分的散点图和生存状态/生存时间。红色代表死亡;绿色代表活着。gydF4y2BaE.gydF4y2Ba所有自噬相关的LNCRNA的排名风险得分。红色代表着高风险;绿色表示风险很低gydF4y2Ba

预后自噬相关LNCrNA的临床价值gydF4y2Ba

为了评估七种自噬相关的LNCRNA是否可以用作HCC患者的独立预后生物标志物,利用单变量COX回归分析和多元COX回归分析来评估临床数据与风险评分之间的关​​系。单变量的Cox回归表示gydF4y2BaP.gydF4y2Ba = 0.005, 95% CI 1.167–2.372), M (P.gydF4y2Ba= 0.001, 95% CI 2.222-24.721),分期(gydF4y2BaP.gydF4y2Ba= 0.002, 95% CI 1.227-2.490),等级(gydF4y2BaP.gydF4y2Ba = 0.01, 95% CI 1.173–3.249), PT (P.gydF4y2Ba= 0.024, 95% CI 1.010-1.157), Tbil (gydF4y2BaP.gydF4y2Ba= 0.016, 95% CI 0.683-0.961),风险评分(gydF4y2BaP.gydF4y2Ba< 0.001, 95% CI 1.224-1.528)与预后相关。gydF4y2Ba4.gydF4y2Ba和表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。但是,在暗示多变量分析后,只有风险得分(gydF4y2BaP.gydF4y2Ba< 0.001, 95% CI 1.371-1.955),年龄(gydF4y2BaP.gydF4y2Ba= 0.007, 95% ci 1.012-1.081), m (gydF4y2BaP.gydF4y2Ba = 0.035, 95% CI 1.135–34.011), Grade (P.gydF4y2Ba < 0.001, 95% CI 1.735–7.401), child_pugh (P.gydF4y2Ba = 0.015, 95% CI 1.389–20.690) were associated with prognosis (Fig.4.gydF4y2Bab和表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。然后,利用受试者工作特征(ROC)曲线来评价风险评分的预测性能。肝癌组3年风险评分ROC曲线下面积为0.786(图1)。gydF4y2Ba4.gydF4y2Bac),而ALBI、AFP和Child-Pugh的AUC分别为0.532、0.571和0.573。同样,ICC组3年风险评分的AUC也仅为0.505。gydF4y2Ba4.gydF4y2Bad).在多个签名的预测性能比较中,我们构建的签名在HCC中的预测性能优于之前发表的4个lncrna相关签名(图1)。gydF4y2Ba4.gydF4y2Bae,表格gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图4gydF4y2Ba
图4.gydF4y2Ba

构造签名的性能评估。gydF4y2Ba一种gydF4y2Ba绿色森林图表示肝癌患者的临床特征、风险评分和OS的单因素Cox分析。风险评分、t_分期、m_分期、分期、分级、凝血酶原时间(PT)、总胆红素(Tbil)与HCC患者预后相关(gydF4y2BaP.gydF4y2Bae = 2.292−10)。gydF4y2BaB.gydF4y2Ba红森林图显示肝癌患者的临床特征、风险评分和OS的多因素Cox分析。风险评分、m_分期、年龄、child_pugh与HCC患者预后相关(gydF4y2BaP.gydF4y2Ba = 4.301e−01).CgydF4y2BaHCC患者风险评分的3年时间依赖ROC曲线(AUC = 0.786)。gydF4y2BaD.gydF4y2BaICC患者风险评分的3年时间依赖性ROC曲线(AUC = 0.505)。gydF4y2BaE.gydF4y2Ba多个预测签名之间的性能评估。每项研究的签名以通讯作者的姓表示gydF4y2Ba

表2基于单变量和多元COX回归分析的临床特征和风险成分gydF4y2Ba
表3 5种lncrnas相关HCC预后预测模型的性能评价gydF4y2Ba

列线图的计算gydF4y2Ba

基于以前的多变量COX回归分析,风险评分,M_STAGE,CHILD_PUGH,年龄和等级都是独立的预后因素。因此,所有这些因素都采用了一个墨迹图,可以协助构建签名的临床解释,方便预测HCC患者的存活率。基于ROM图,通过总结每个项目的得分,可以评估1-和3年的存活率(图。gydF4y2Ba5.gydF4y2Ba一种)。墨迹图的校准曲线表明,预测的生存率为1-和3年的精度优异(图。gydF4y2Ba5.gydF4y2Bab、c). ROC曲线下面积(AUC)分别为0.87、0.855。gydF4y2Ba5.gydF4y2Bad,e)。gydF4y2Ba

图5gydF4y2Ba
图5.gydF4y2Ba

列线图的性能评价及应用。gydF4y2Ba一种gydF4y2Ba将各项评分相加计算总评分,计算出肝癌患者1年和3年的生存率。gydF4y2BaB.gydF4y2Ba那gydF4y2BaCgydF4y2Ba1-和3年的铭文图的校准曲线。gydF4y2BaD.gydF4y2Ba那gydF4y2BaE.gydF4y2Ba1至3年的罗维图的ROC曲线。AUC的1和3年是0.87和0.855分别为0.87和0.855gydF4y2Ba

功能分析gydF4y2Ba

根据纳入标准|R| > 0.4和gydF4y2BaP.gydF4y2Ba< 0.001,共获得3580个与7个预后自噬相关的lncrna共表达关系的基因(附加文件gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba:表S3)。KEGG分析表明,这7个lncrna直接或间接参与了Spliceosome、Cell cycle、RNA transport、DNA replication、核糖体、mRNA surveillance pathway和endocy吞食(Fig.)。gydF4y2Ba6.gydF4y2Bab). GO结果表明,这些lncrna可能与RNA剪接、mRNA剪接、RNA定位、共价染色质修饰和组蛋白修饰的生物学过程有关(图)。gydF4y2Ba6.gydF4y2Ba一种)。gydF4y2Ba

图6gydF4y2Ba
图6.gydF4y2Ba

GO和KEGG通路富集分析。gydF4y2Ba一种gydF4y2Ba7个自噬相关lncRNA GO富集分析的条形图。gydF4y2BaB.gydF4y2BaKegg途径浓缩分析7型自噬相关的LNCRNA的条形图。gydF4y2Ba去gydF4y2Ba基因本体,gydF4y2BaKEGGgydF4y2Ba京都基因和基因组百科全书gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

自噬是一种进化和保守的多阶段溶酶体降解过程,促进新陈代谢和健康循环,在肿瘤形成和癌症治疗中起着复杂而矛盾的作用[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。lncRNAs作为ncRNAs家族的一个亚类,在肿瘤发生的各种生物学过程中发挥着不可或缺的作用,被认为是一种新型的癌症诊断和预后的生物标志物,受到广泛关注[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。尽管有些研究已经探索了与自噬相关的LNCRNA对HCC患者预后的影响和构建预测签名,但每个签名的准确性都不同,包括LNCRNA并不相同。因此,有必要探索更多的自噬相关的LNCRNA,影响HCC患者的预后,以进一步发现特定的监管网络。gydF4y2Ba

在我们的研究中,通过建立lncrna与自噬基因的共表达网络,获得了与自噬相关的lncrna。采用单因素和多因素Cox回归分析获得7种与预后自噬相关的lncrna,包括PRRT3-AS1、RP11-479G22.8、RP11-73M18.8、LINC01138、CTD-2510F5.4、RP11-324I22.4、CTC-297N7.9。对这7个lncrna构建的签名进行分析,表明该风险评分对HCC患者有较好的生存预测效果(gydF4y2BaP.gydF4y2Bae = 2.292−10)。与传统因素ALBI (AUC为0.532)、child_pugh (AUC为0.573)、Stage (AUC为0.631)、AFP (AUC为0.571)相比,风险评分的预测优势显著(AUC为0.786)。相反,ICC患者组的风险评分对预后的预测价值并不明显(gydF4y2BaP.gydF4y2Ba = 4.301e−01, the AUC is 0.505). Moreover, the nomogram shows that the 1-year and 3-year survival rates of patients are obviously accuracy by the combined analysis of the risk score, child_pugh, age, M_stage, and Grade (The AUC of 1- and 3-years are 0.87, and 0.855). Therefore, the seven autophagy-related lncRNAs which constructed signature may become potential prognostic molecular markers and therapeutic targets for HCC patients.

一方面,作为预测预测模型中唯一有益的预后LNCRNA,CTC-297N7.9的基因含量是LNC-TMEM220-1,其是代族NCRNA。HCC研究表明,CTC-297N7.9可能与辅因子/染色质/ NAD结合和氧化还原酶/ DNA依赖性ATP酶活性有关[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。此外,由于TMEM220在胃癌组织中特异性低表达、高甲基化[gydF4y2Ba46gydF4y2Ba],有学者推测位于蛋白编码基因TMEM220上游的CTC-297N7.9可能通过其功能蛋白调控TMEM220的甲基化或参与自噬,进而影响肝癌患者的预后[gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。在我们的研究中,我们推测高表达的CTC-297N7.9可能是HCC进展的抑制因子。这一推测在另一项关于肝癌的研究中得到了证实,CTC-297N7.9的高表达往往预示着更好的总生存期和无病生存期[gydF4y2Ba47gydF4y2Ba[表明CTC-297N7.9可以是改善HCC患者存活的关键分子之一,并且可以在随后的HCC研究中进一步探索它。gydF4y2Ba

另一方面,预先预测模型中的6个不利的预后LNCRNA也已附加到各种癌症。PRRT3-AS1的官方全名是PRRT3反义RNA 1,作为非蛋白质编码RNA,其主要在肝组织(RPKM 0.15),脂肪(RPKM 4.4),前列腺(RPKM 3.3)和脑组织中表达(rpkm 3.0)[gydF4y2Ba48gydF4y2Ba]。在前列腺癌中,范等人。确认PRRT3-AS1与PPARγ具有靶向关系。它的沉默可以通过MTOR信号通路促进细胞凋亡自噬并抑制肿瘤细胞的增殖,迁移和侵袭[gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。此外,PRRT3-AS1也被认为与GBM患者预后有关[gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。RP11-479G22.8在LNCipedia数据库中也称为lnc-ITGB1-1 [gydF4y2Ba51gydF4y2Ba],转录大小为2051 bp。通过lncRNASNP2数据库的lncRNA疾病预测模块[gydF4y2Ba52gydF4y2Ba],RP11-479G22.8与HCC密切相关(gydF4y2BaP.gydF4y2Ba< 0.001)。因此,RP11-479G22.8有望成为HCC患者预后预测的潜在指标之一[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。RP11-73M18.8是一个义内含子lncRNA,转录本大小为811 bp,也称为lnc-ZFYVE21-3。sense -内含子lncRNA是位于sense链上编码基因内含子的序列。与其他ncrna相比,它可能在转录起始位点(TSS)含有不同的组蛋白修饰[gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]这表明这些内肠道LNCRNA可能是新的生物标志物,例如2型糖尿病[gydF4y2Ba54gydF4y2Ba]。LINC01138也是sense内含子ncRNA的成员,位于chr1上。其异常表达对多种癌症的发生发展有重要影响。在前列腺癌(PCa)中,LINC01138作为一种直接靶向AR的lncRNA,其高表达可促进肿瘤细胞增殖并抑制其凋亡,提示LINC01138可作为前列腺癌的诊断和预后标志物[gydF4y2Ba55gydF4y2Ba此外,通过与PRMT5相互作用,LINC01138可以通过与PRMT5相互作用来增加甾醇调节元素结合蛋白的精氨酸甲基化和蛋白质稳定性,从而促进透明细胞肾细胞癌中的脂质去饱和和细胞增殖,并与预后差有关[gydF4y2Ba56gydF4y2Ba]。然而。敲除LINC01138可以通过LINC01138/miR-1273e/MAPK轴抑制胃癌细胞的生存能力、增殖、侵袭和迁移,促进胃癌细胞凋亡[gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]。在一些与HCC相关的研究中,高表达的LINC01138不仅与低生存率显著相关[gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]还可以与精氨酸甲基转移酶5相互作用,促进细胞增殖、致瘤性、肿瘤侵袭和转移[gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]。CTD-2510F5.4是321bp反义LNCRNA,也称为LNCipedia数据库中的LNC-SKA2-1。通过npinter v4.0数据库[gydF4y2Ba60gydF4y2Ba[我们发现CTD-2510F5.4主要与mRNA监测途径和RNA运输途径中的基因相互作用。高表达的CTD-2510F5.4还与细胞周期,DNA复制和P53信号传导途径的MRNA具有显着的共表达关系[gydF4y2Ba61gydF4y2Ba]。与肺腺癌患者预后不良密切相关[gydF4y2Ba62gydF4y2Ba]。在胃癌中,高表达的CTD-2510F5.4可能是病理分级< III且无血管、神经浸润肿瘤的独立危险因素[gydF4y2Ba63gydF4y2Ba]。RP11-324I22.4是反义LNCRNA;基因别名是LNC-CUL2-3。作为癌症或肿瘤抑制基因,反义LNCRNA在人类癌症的发生和发展中起重要作用[gydF4y2Ba64gydF4y2Ba那gydF4y2Ba65gydF4y2Ba那gydF4y2Ba66gydF4y2Ba]。虽然目前还没有与RP11-324I22.4相关的疾病研究,但在未来的研究中,反义lncrna肯定是很有前途的肿瘤生物标志物和治疗靶点。gydF4y2Ba

与传统的指标(ALBI、APF、child_pugh、Stage)和以前发表的指标相比,构建的签名在预测HCC患者预后方面具有优势,但仍有一定的局限性。本研究仅基于TCGA数据库,GEO (Gene Expression Omnibus,gydF4y2Bahttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba67gydF4y2Ba]和ICGC(国际癌症基因组联盟,gydF4y2Bahttps://dcc.icgc.org/gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba68gydF4y2Ba数据库来验证风险预测签名。此外,该研究仅在生物信息学层面进行;这些自噬lncrna的调控机制有待进一步全面的体外实验研究。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

通常,与自噬相关的LNCRNA(PRRT3-AS1,RP11-479G22.8,RP11-73M18.8,LINC01138,CTD-2510F5.4和RP11-324I22.4和CTC-297N7的构建风险预测模型。9)基于自噬基因是强大而有前途的。该模型中的LNCRNA可用作HCC预后的潜在生物标志物,这将有助于HCC的个体化治疗。gydF4y2Ba

数据和材料的可用性gydF4y2Ba

本研究中HCC和ICC患者的整个测序谱数据和临床数据来自于The Cancer Genome Atlas (TCGA,gydF4y2Bahttps://cancergenome.nih.gov/gydF4y2Ba)数据库,自噬相关基因来源于人类自噬数据库(HADb,gydF4y2Bahttp://www.autophagy.lu/gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

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手稿的设计、收集、分析、解读和撰写得到了新疆维吾尔自治区健康青年医学科技人才专项科研项目(wywyy -202010)的部分支持。gydF4y2Ba

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贡献gydF4y2Ba

SY和YZ平均贡献。LY和LW有助于研究的概念和设计。LY和XZ组织了第一个稿件的数据库和统计分析。LY和YZ写了稿件的初稿。SY,YZ和XZ组织了对修订后的稿件的数据库和统计分析。XZ和SY执行可视化。SY和YZ为主要修订的稿件贡献。XZ,JF,XTZ,LW和LY有助于部分稿件修订版。ly和lw充当了相应的作者。所有作者都阅读并批准了最终手稿。gydF4y2Ba

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对应到gydF4y2Ba鲁王gydF4y2Ba或gydF4y2Ba刘阳gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

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自噬相关lncrna与自噬基因共表达结果。gydF4y2Ba

附加文件2:表S2。gydF4y2Ba

通过单变量COX回归分析和产品限制方法鉴定了39个强预后自噬相关的LNCRNA。gydF4y2Ba

附加文件3:表S3。gydF4y2Ba

3580个基因具有与7个预后自噬相关的LNCRNA共同表达。gydF4y2Ba

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杨松,周勇,张学军。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba肝细胞癌自噬相关LNCRNA签名的预后价值。gydF4y2Ba欧宝娱乐合法吗22日,gydF4y2Ba217(2021)。https://doi.org/10.1186/s12859-021-04123-6gydF4y2Ba

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