跳到主要内容gydF4y2Ba

揭示异质性和参数敏感性对疾病宿主内动态的影响:以疟疾为例研究gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

疾病模型预测的准确性和可靠性依赖于过程的准确描述和参数的确定。存在着各种模型来描述疟疾感染期间宿主内部的动态,但缺乏临床数据来定量验证它们并建立预测的信心。此外,模型参数往往包含一定程度的不确定性,并显示个体之间的差异,潜在地削弱了模型预测的可靠性。在本研究中,通过鲁棒性、不确定性、局部敏感性和局部敏感性稳健性分析对模型进行复制和分析,以建立其预测的置信度。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

免疫系统的组分负责模型输出中最不确定性,而疾病相关变量对这些组件的敏感性最大。所有型号均显示出可比的稳健性,但在其预测中显示了不同的范围。在这些不同的范围内,敏感度在四种模型中的三种模型中得到了很好的保留。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

参数变化的模型效果分析可以提供模型预测的评价比较工具。此外,它可以帮助揭示模型的薄弱点,并在疾病模型的情况下,可用于识别可能的点干预治疗。gydF4y2Ba

同行评审报告gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

疟疾是由公知的寄生虫病gydF4y2Ba疟原虫gydF4y2Ba寄生虫和影响在热带和亚热带地区的人群,在撒哈拉以南非洲地区一个显著的影响。尽管大约2.28亿例感染,死亡率405,000已经报道了2018,世界卫生组织指出,疟疾的总发病率已经从2010年下降[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba].然而,这样的速度下降与当前治疗的抗性的发展趋于稳定,因此需要新的调查方法为疾病治疗和根除[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba].寄生虫生命周期的一个被充分研究的部分是人类宿主的血液阶段[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba].在这种红细胞阶段,Merozoites感染红细胞,在那里它们成熟并增殖直至红细胞爆裂并释放更多的Merozoites [gydF4y2Ba4gydF4y2Ba].红细胞期与疟疾的临床症状有关,因为寄生虫和受感染的红细胞(irbc)激活免疫系统的反应,可导致发烧、不适和加剧贫血等症状[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba].免疫系统,但是,在疾病进展和对治疗的反应和接种了重要的作用。以它的响应考虑因此感染动力学和干预作用[的定量理解重要gydF4y2Ba5gydF4y2Ba].gydF4y2Ba

疟疾感染后,一直存在的先天免疫系统会迅速试图消灭入侵的病原体[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba].先天免疫系统非特异性对感染和战斗微生物通过分泌各种蛋白质和细胞因子和协助适应性免疫系统[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba].适应性免疫应答需要更长的时间来开发,并且可以细分为两类,即体液免疫和细胞介导的免疫应答[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba].在这种情况下,体液反应利用b淋巴细胞产生的抗体来靶向血液中的游离病原体,而细胞介导反应则利用从t淋巴细胞分化出来的t细胞靶向感染细胞。即使有这些多重免疫反应,疟疾感染仍可在体内持续,导致严重的并发症和死亡[gydF4y2Ba10.gydF4y2Ba].gydF4y2Ba

实验方法如生物发光,行为研究和各种测定,可用于研究疟疾寄生虫,它们与人和蚊子宿主的相互作用以及免疫系统对感染的反应[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12.gydF4y2Ba].临床研究也被用于研究寄生虫的相互作用和治疗效果,使用的方法包括显微镜、快速诊断测试和分子分析[gydF4y2Ba13.gydF4y2Ba].临床和实验观察的数据可以编码成数学模型。然后,这些模型可以用来分析作为系统中交互过程的功能而出现的行为,并对系统如何受到各种变化的影响作出定量预测。存在多种描述与疟疾感染相关的疾病动力学的宿主内数学模型,基于微分方程的模型关注宿主内不同细胞种群的时间演化[gydF4y2Ba14.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba22.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba29.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba32.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37.gydF4y2Ba].红细胞感染阶段的简单模型通常描述健康红细胞(RBCS),感染的红细胞(IRBC)和自由漫游的Merozoites,其中一些模型延伸到包括免疫系统组分[gydF4y2Ba21.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba22.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba29.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba32.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37.gydF4y2Ba].gydF4y2Ba

当比较这些模型时,很明显,根据原始研究的目的,它们的形式、结构以及模型组件和模拟结果的解释往往不同。在每个模型中,生物过程的参数化近似于可能仅接近参考状态的真实动力学。此外,由于采用的测定方法,参数值可能不精确,并且在总体中可能会发生值的自然变化。因此,模型预测及其解释的可靠性和保真度存在一些不确定性。在本研究中,我们将可靠性解释为模型预测在参数不确定性背景下的可信程度,将保真度解释为模型预测在考虑群体异质性的情况下反映现实的程度。gydF4y2Ba

有各种方法可以量化参数变化或模型内变化的影响。这些可用于确定模型预测中参数不确定性对方差的贡献,测试模型对参数变化的稳健性,甚至有助于阐明具有特定结果的干预的生物学相关成分。gydF4y2Ba

在生物系统中,例如人体,细胞群的大小可能会有一个预期范围,因为在具有略微不同特征的个体群(即参数集)中会出现自然差异。稳健性分析可以证明在个体之间的生物参数可能有很大差异的群体中个体可能的模型结果。稳健模型显示出对模型输入变化的弹性,从而呈现出更稳定的模型[gydF4y2Ba38.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39.gydF4y2Ba,尽管它应该能够解释人群中出现的差异。如果可观察到的临床范围(如细胞类型)是可用的,这种分析也可以建立模型预测的保真度的一定程度的信心,在异质个体群体中看到的变化。gydF4y2Ba

考虑到参数值的实验不确定性,不确定性分析可以量化参数的不确定性对模型预测的整体不确定性的贡献[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba].通常从文献中获得参数,其中在没有设计用于模型参数化的研究中汇集了临床测量。因此,不确定分析可以指示在考虑其差异时对模型输出具有很大影响的参数。gydF4y2Ba

局部灵敏度分析密切相关联的不确定性分析的,因为它需要确定模型输出(模型变量的例如稳定状态的值)的变化时,输入或参数在围绕所述基准状态的局部参数空间在一个时间改变一个[gydF4y2Ba41.gydF4y2Ba]. 该方法分别应用于每个参数,而其余参数保持在野生型值,结果显示为敏感性指数,量化了每个参数对参考状态附近模型结果的影响。鉴于不确定性分析表明哪些参数在给定其方差的情况下导致模型输出中的最大不确定性,局部敏感性分析量化了模型输出对参数空间中特定点周围的小参数扰动的敏感性。有关此分析可能应用的回顾,请参阅[gydF4y2Ba42.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba43.gydF4y2Ba].我nthe context of metabolic systems, metabolic control analysis (MCA) is a form of local sensitivity analysis which entails calculating normalised partial derivatives of the model outputs (e.g. steady state concentrations or fluxes) with respect to system properties (rates, concentrations or parameters) [44.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba45.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba46.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba47.gydF4y2Ba].在MCA的响应系数是敏感指数定量在根据变化1%的模型变量或通量的稳态输出的微小变化在参数[gydF4y2Ba47.gydF4y2Ba].除了模型敏感性特征外,这种方法还可以用来指示可能的药物靶点及其全身效应[gydF4y2Ba48.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba49.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba50.gydF4y2Ba]如果一个人认为具有大响应的参数,在系统中具有潜在的弱点。gydF4y2Ba

这里感兴趣的最后一种分析是鲁棒性分析的一种变化,其中在完整参数空间的每一点上计算局部灵敏度系数。理想情况下,参数范围应根据在总体中观察到的范围来定义。构造随机参数集,并对每个参数集模拟模型——类似于上面描述的稳健性分析。对每个参数集(参数空间中的点)确定局部灵敏度(响应系数),并将结果汇总,以可视化响应系数(响应系数)在群体中的分布。对于这种分析,可以使用直方图来显示结果,并且当结果与最可能的响应系数对应于本地敏感性分析的野生型结果时,可以推断出种群局部敏感性的良好稳健性。因此,这种分析可以帮助确定野生型局部敏感性分析的结果是否在异质群体中近似保留[gydF4y2Ba48.gydF4y2Ba].由于该分析从全局参数空间对参数集进行采样,因此可以认为是一种全局灵敏度分析,但由于其目的是分析局部灵敏度结果的稳健性,因此本研究将其定义为局部灵敏度稳健性分析。用于生物模型的整体敏感性分析方法,如[gydF4y2Ba47.gydF4y2Ba]均有不同程度的计算和数学复杂。然而,这将是最好使用密切相关的用于鲁棒性和局部灵敏度分析比较的方法的方法。gydF4y2Ba

本研究重点是分析免疫系统响应的四种公布的疟疾感染模型。根据其描述疾病的核心动态的能力,选择了模型,其具有不同的免疫系统描述的复杂性。其他考虑因素是它们的常微分方程(ODE)结构,以及模型变量和过程的可比性。对这些主机内模型进行了不确定性,鲁棒性和敏感性分析,以确定参数不确定度和可变异性对预测的疾病动态的影响,并测试模型是否仍然可以在适应异质性和不确定性的同时提供可靠和现实的预测。gydF4y2Ba

型号说明gydF4y2Ba

安德森等人的模型。[gydF4y2Ba21.gydF4y2Ba]是许多其他模型建立的最早模型之一。该模型包括四个变量,描述RBC, iRBC, merozoite和t淋巴细胞种群,其中t淋巴细胞种群代表模型的免疫效应。Li等人的模型[gydF4y2Ba22.gydF4y2Ba]的模型结构与Anderson等人的模型结构非常相似,只是模型结构进行了扩展。[gydF4y2Ba21.gydF4y2Ba].它包括在米氏-莫诺功能免疫效应参数,以确保对应于免疫系统的反应流程饱和。尼日尔和古梅尔[gydF4y2Ba23.gydF4y2Ba扩展了Anderson等人的模型[gydF4y2Ba21.gydF4y2Ba通过将免疫系统响应分成两个变量:集体免疫效应器和特异于疟疾感染的抗体。该模型进一步将IRBC人口分成不同的隔间,以占寄生虫生长。用于分析的最终模型来自Okrinya的博士论文[gydF4y2Ba24.gydF4y2Ba].虽然也将免疫效应器分成两组,如尼日尔和牙龈上[gydF4y2Ba23.gydF4y2Ba模型中两个免疫反应变量分别表示先天免疫和适应性免疫。它包括一个额外的变量,代表宿主内的配子细胞种群。模型结构将在下一节中解释,用于在分析之前复制模型的参数定义可以在附加文件中查看gydF4y2Ba1gydF4y2Ba:表1 - 4。还应注意,在一些出版物中获得描述不同疾病状态的多种模型输出,其中参数值改变以展示寄生虫或流行状态。由于我们有兴趣调查对疾病的参数效应,因此仅使用描述感染的模型。gydF4y2Ba

安德森模型gydF4y2Ba

安德森等人。[gydF4y2Ba21.gydF4y2Ba]建立了血期疟疾感染的宿主内模型,其中包括对自由游动的裂殖子和irbc的免疫反应。rbc模型构建(gydF4y2BaxgydF4y2Ba),iRBCs(gydF4y2BaygydF4y2Ba),裂殖子(gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba)和T淋巴细胞(gydF4y2BaTgydF4y2Ba):gydF4y2Ba

$$ \ {开始对准} \压裂{DX} {DT}&= \拉姆达 - \亩{X} - \测试{X} {S} \ {端对齐} $$gydF4y2Ba
(1A)gydF4y2Ba
$$ \ {开始对准} \压裂{DY} {DT}&= \测试{X} {S} - \阿尔法{Y} - {G} {Y}【T} \ {端对齐} $$gydF4y2Ba
(1b)中gydF4y2Ba
$ ${对齐}\ \开始压裂{ds} {dt} &α= \ {r} {y} - {d}{年代}\β{x}{年代}- {h}{年代}{T} \{对齐}$ $gydF4y2Ba
(1c)中gydF4y2Ba
$$ \ {开始对准} \压裂{的dT} {DT}&= \伽马{S}【T} + {K} {Y}【T} - {A}【T} \ {端对齐} $$gydF4y2Ba
(1d)中gydF4y2Ba

该模型显示了健康红细胞的自然出生率,gydF4y2Ba\λ(\ \)gydF4y2Ba和自然死亡率gydF4y2Ba\(\亩X \)gydF4y2Ba,gydF4y2Ba\(\阿尔法Y \)gydF4y2Ba,gydF4y2BadsgydF4y2Ba和gydF4y2Ba在gydF4y2Ba红细胞、irbc、分裂子和t淋巴细胞。gydF4y2Ba\(\ beta {x} {s} \)gydF4y2Ba转移项存在于三个方程中,在哪里gydF4y2Baβ\ (\ \)gydF4y2Ba表示裂殖子感染健康红细胞的概率。因此,这个名词依赖并影响裂殖子(gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba),以及可用的红细胞密度(gydF4y2BaxgydF4y2Ba). 术语gydF4y2Ba\(\阿尔法{R} {Y} \)gydF4y2Ba描述了由于iRBC的死亡率,细胞破裂和释放的分裂子的增加gydF4y2BargydF4y2Ba血液中分裂子的数量。免疫系统组分以速率常数降低iRBC和裂殖子密度gydF4y2BaggydF4y2Ba和gydF4y2BahgydF4y2Ba分别被irbc和分裂殖子以速率常数激活gydF4y2BakgydF4y2Ba和gydF4y2Ba\(\伽马\)gydF4y2Ba.虽然该模型规定T淋巴细胞是用于对抗感染的免疫效应器,但它们影响MEROZOITES和IRBCS。这表明体液和细胞介导的免疫力与对抗Merozoites和细胞介导的抗IRBCS的抗扰度抗争性的抗扰度。然而,该模型不包括先天免疫应答,因为没有免疫效应器的天然产率。根据此模型公布的四种不同的子模型,其中如图所示的最后一个型号使用完整的结构,其中包括体液和细胞介导的免疫力。gydF4y2Ba

李模型gydF4y2Ba

李等人[gydF4y2Ba22.gydF4y2Ba]包含变量四个方程gydF4y2BaHgydF4y2Ba(RBCS),gydF4y2Ba我gydF4y2Ba(IRBCS),gydF4y2Ba米gydF4y2Ba(裂殖子)和gydF4y2BaEgydF4y2Ba(免疫效应器)。这里的“免疫效应器”包括所有的生物免疫效应器,并没有区分先天免疫和适应性免疫。gydF4y2Ba

$$ \ begined {对齐} \ frac {dh} {dt}&= \ lambda - {d_1} {h} - \ alla {h} {m} \ neg {aligned} $$gydF4y2Ba
(2a)的gydF4y2Ba
$$ \ {开始对准} \压裂{二} {DT}&= \阿尔法{H} {M} - \增量{I} - \压裂{{P_1} {I} {E}} {1+ \测试{I}} \ {端对齐} $$gydF4y2Ba
(2B)gydF4y2Ba
$ ${对齐}\ \开始压裂{dM} {dt} & = r{我}- \μM{} \压裂{{p_2} {M} {E}}{1 + \γ{M}} \{对齐}$ $gydF4y2Ba
(2C)gydF4y2Ba
$$\begin{aligned}\frac{dE}{dt}&=-{d{u 2}{E}+\frac{k{u 1}{I}{E}}{1+\beta{I}+\frac{k2}{M}{E}{1+\gamma M}}\end{aligned}$$gydF4y2Ba
(2d)的gydF4y2Ba

该模型扩展了Anderson模型,通过加入非线性有界的Michaelis-Menten-Monod函数来考虑免疫关联消除过程的饱和。这类程序的第一个步骤是去除irbc (gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)的免疫效应gydF4y2BaEgydF4y2Ba,由gydF4y2Ba\ \(压裂{{p_1}{我}{E}}{β1 + \{我}}\)gydF4y2Ba在方程。gydF4y2Ba2B.gydF4y2Ba.在这一项gydF4y2Ba\(P_1 \)gydF4y2Ba为在该免疫效应可除去的iRBC的速率的速率常数,并且gydF4y2Ba\ \(压裂{1}{β\}\)gydF4y2Ba被视为irbc的半饱和常数。这个术语也是如此gydF4y2Ba\(\压裂{{P_2} {M} {E}} {1+ \伽马{M}} \)gydF4y2Ba, 在哪里gydF4y2Ba\(p_2\)gydF4y2Ba是所述免疫效应可以去除血浆中的裂殖子的速率,而gydF4y2Ba\ \(压裂{1}{\伽马}\)gydF4y2Ba为半饱和常数。gydF4y2Ba\ (k_1 \)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba\ (k_2 \)gydF4y2Ba描述由于IRBCS和MEROZOITES的激活引起的淋巴细胞增殖率。免疫应答被分成相关方程中的两个组分gydF4y2Ba2DgydF4y2Ba.这里的第二项对应于免疫应答部件,由于通过的iRBC激活那繁殖。第三项对应于由裂殖子活化的免疫应答的组成部分。(速率常数裂殖子由体液免疫效应消除gydF4y2Ba\(p_2\)gydF4y2Ba)和irbc通过细胞介导的免疫效应(速率常数gydF4y2Ba\(P_1 \)gydF4y2Ba).免疫效应活化是可饱和的方法,取决于疾病变量的种群密度以及免疫细胞浓度,其结合和方法的效率。六种子模型以相同的结构公布,但在关键参数中进行了变化以获得不同的疾病动态。这里选择的用于分析的人描述了疟疾感染的流行状态,其中包括免疫系统的响应。gydF4y2Ba

尼日尔模型gydF4y2Ba

尼日尔等人[gydF4y2Ba23.gydF4y2Ba]含有年龄(gydF4y2Ba\ (Y_i \)gydF4y2Ba)细胞内寄生虫阶段(IRBCS),代表受感染的红细胞中寄生虫生长的不同阶段。作者还提出了一种更生理的现实模式,将免疫效应分为两组:免疫细胞gydF4y2BaBgydF4y2Ba和抗体gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba.该模型包括健康的红细胞(gydF4y2BaXgydF4y2Ba)和Merozoites(gydF4y2Ba米gydF4y2Ba),如下:gydF4y2Ba

$ ${对齐}\ \开始压裂{dX} {dt} & = \λ值-β\ {X} {M} \μ值{X} \{对齐}$ $gydF4y2Ba
(3A)gydF4y2Ba
$ ${对齐}\ \开始压裂{dY_1} {dt} & =β\ {X} {M} -μ_1 {Y_1} \ \伽马_1 {Y_1} -k_1 {B} {Y_1} \{对齐}$ $gydF4y2Ba
(3B)gydF4y2Ba
$$ \ {开始对准} \压裂{dY_2} {DT}&= \伽马_1 {Y_1} - \亩_2 {Y_2} - \伽马_2 {Y_2} -k_2 {B} {Y_2} \ {端对齐}$$gydF4y2Ba
(3C)gydF4y2Ba
$$ \ {开始对准} \ vdots \\?\压裂{dY_n} {DT}&= \伽马_ {n-1个} {{Y_ N-1}} - \亩_n {Y_n} - \伽马_n {Y_n} -k_n {B} {Y_n} \ {端对齐} $$gydF4y2Ba
(3D)gydF4y2Ba
$$ \ {开始对准} \压裂{DM} {DT}&= R(\亩_n + \伽马_n){Y_n} - \亩_M {M} - K_M {B} {M} - \亩{\的β} {X} {M} \ {端对齐} $$gydF4y2Ba
(3E)gydF4y2Ba
$$ \ {开始对准} \压裂{分贝} {DT}&= \拉姆达_B + B(\ RHO _1 {Y_1} + \ RHO _2 {Y_2} + \ cdots + \ RHO _n {Y_n} + \ RHO _{N + 1} {M}) - \亩_B {B} \ {端对齐} $$gydF4y2Ba
(3f)的gydF4y2Ba
$$ \ {开始对准} \压裂{DA} {DT}&= \ ETA {B} {M} - \亩_A {A} \ {端对齐} $$gydF4y2Ba
(3g)的gydF4y2Ba

对于感染的第一阶段gydF4y2Ba\(y_1 \)gydF4y2Ba,情商。gydF4y2Ba3B.gydF4y2Ba显示依赖健康RBC的感染gydF4y2Baβ\ (\ \)gydF4y2Ba,感染速率常数,以及变量gydF4y2BaXgydF4y2Ba和gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,分别描绘健康的RBC和MEROZOITE人群。自然死亡率gydF4y2Ba\ \(μ_i {Y_i} \)gydF4y2Bairbc和向下一个室的进展速度,gydF4y2Ba\(\gamma{i}{Y{i}}\)gydF4y2Ba,两者都减少了gydF4y2Ba\ (Y_i \)gydF4y2Ba每个隔间的种群。免疫系统现在还能杀死irbcgydF4y2Ba\(K_I \)gydF4y2Ba是舞台的免疫敏感性gydF4y2Ba我gydF4y2Bairbc对免疫效应器gydF4y2BaBgydF4y2Ba.在这个模型中gydF4y2BangydF4y2Ba涵盖五个阶段,其中参数值略有不同,如附录表3所示。gydF4y2BaBgydF4y2Ba占免疫细胞,包括先天免疫效应,而gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba占裂殖子特异性抗体。这种区别是重要的,因为先天免疫细胞是一直存在的,而当获得性免疫应答被激活仅形成抗体。对于免疫细胞gydF4y2BaBgydF4y2Ba细胞的天然背景生产率,gydF4y2Ba\(\ lambda _b \)gydF4y2Ba以及由于存在感染而导致的生产率的刺激(以速度为本gydF4y2Ba\ \(ρ_i {Y_i} \)gydF4y2Ba).这种产生的刺激是由包括游离裂殖子在内的所有被感染的隔室产生的。对于抗体来说,只有以一定的速率增加gydF4y2Ba\(\eta{B}{M}\)gydF4y2Ba,依赖于免疫效应体和裂殖子种群。然而,在这个模型中,抗体(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)不包括在任何其他过程中,因此不纳入影响感染的免疫应答。这里使用的模型显示出具有免疫应答的稳定的流域状态。gydF4y2Ba

Okrinya模型gydF4y2Ba

该Okrinya模型[gydF4y2Ba24.gydF4y2Ba]有一个额外的可变gydF4y2BaGgydF4y2Ba配子体人口。未感染红细胞模型(gydF4y2BaXgydF4y2Ba),iRBCs(gydF4y2BaYgydF4y2Ba),裂殖子(gydF4y2Ba米gydF4y2Ba)、先天免疫细胞(gydF4y2BaPgydF4y2Ba)和适应性免疫细胞(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba),由以下人士给予:gydF4y2Ba

$ ${对齐}\ \开始压裂{dX} {dt} & = \λ值- \压裂{\β值{X} {M}} {1 + c_0{一}}- {X} \ \μ值_x{对齐}$ $gydF4y2Ba
(4)gydF4y2Ba
$$ \ {开始对准} \压裂{DY} {DT}&= \压裂{\测试_x {X} {M}} {1 + C_0 {A}} - (\亩_y + \亩_n){Y} -k_y {P} {Y}(1 + K_A {A})\ {端对齐} $$gydF4y2Ba
(4B)gydF4y2Ba
$ ${对齐}\ \开始压裂{dM} {dt} & = \压裂{r{\μ_y吗}{(1 - \θ)}{Y}} {1 + c₁{一}}- \压裂{\β值{X} {M}} {1 + c_0{一}}- \μ_m {M} - k_m {P} {M} (1 + k_b{一})\{对齐}$ $gydF4y2Ba
(4C)gydF4y2Ba
$ ${对齐}\ \开始压裂{dG} {dt} & = \压裂{r{\μ_y吗}{\θ}{Y}} {1 + c₁{一}}- \μ_g {G} - k_g {P}} {G (1 + k_c{一})\{对齐}$ $gydF4y2Ba
(4D)gydF4y2Ba
$ ${对齐}\ \开始压裂{dP} {dt} & = b_m + \埃塔_1 (Y +φ\ {M}) -μ_p \ P {} - P (k_d {Y} + k_n {M}) \{对齐}$ $gydF4y2Ba
(4E)gydF4y2Ba
$ ${对齐}\ \开始压裂{dA} {dt} & = \埃塔_2 \ {Y (t-d_1) + g_2 {M} (t-d_1) \} + \μ_a {(A_0 - A)}——(\埃塔_3 {Y} + \埃塔_4 {M}) \{对齐}$ $gydF4y2Ba
(4F)gydF4y2Ba

效应变量gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba代表了适应性免疫细胞的数量,包括B细胞和t细胞,但作者将其解释为抗体的浓度。因此,免疫效应器与尼日尔模型的分裂方式不同。与尼日尔模型的结构比较也显示出了过程上的差异。例如,包括gydF4y2Ba\ \(压裂{1}{(1 + c₁{一})}\)gydF4y2Ba表明抗体阻断感染的效果。期限gydF4y2BaM P \ ({k_m} {} {} (1 + k_b{一})\)gydF4y2Ba描述了免疫系统成功去除裂殖子的过程,这取决于先天免疫细胞和裂殖子的浓度。一个额外的参数gydF4y2Ba\θ(\ \)gydF4y2Ba在方程式中gydF4y2Ba米gydF4y2Ba和gydF4y2BaGgydF4y2Ba(等式。gydF4y2Ba4CgydF4y2Ba和gydF4y2Ba4D.gydF4y2Ba)是将发展成配子细胞的Merozoites的一部分,因此不会再进入红细胞循环。正如尼日尔模型所见,先天免疫细胞具有自然的出生率和受感染购买的刺激率(gydF4y2Ba\(\埃塔_1 \)gydF4y2Ba),而适应性免疫效应器仅在实际存在疾病时才产生。注意一个时间延迟(gydF4y2Ba\ (t-d_1 \)gydF4y2Ba),以说明从开始感染到产生适应性免疫细胞之间的时间间隔。这个时间延迟影响感染时的动力学,但不影响获得的可变稳态值,并且在我们的复制中被省略,以简化分析。该模型描述了带有免疫反应的受感染个体的发病机制,以维度和非维度的形式发表。为了能够将此模型与其他模型进行比较,使用了维度模型。gydF4y2Ba

关于模型复制的一般说明gydF4y2Ba

使用已发布的参数值作为参考/野型集的文献从文献中重现模型。将仿真结果与发布结果进行比较,稳定状态值和动态行为进行了比较,并展示了良好的协议,如果没有精确。应该注意的是,对于Li模型,这里介绍的蒙特卡罗模拟中使用的一些参数集导致振荡行为(限制循环)。在这些情况下,我们的分析使用不稳定的稳态进行。gydF4y2Ba

模型之间的参数符号和定义是不同的。因此,生物学上相似的参数首先被识别出来,为了本研究的目的,它们被表示为相同的符号(可能与模型中使用的原始符号不同),如表所示gydF4y2Ba1gydF4y2Ba.每个模型的所有参数定义和值都可以在附加文件中查看gydF4y2Ba1gydF4y2Ba:表1 - 4。gydF4y2Ba

表1模型之间的相关参数gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

鲁棒性分析gydF4y2Ba

数字gydF4y2Ba1gydF4y2Ba示出了用于RBC和iRBC的用于通过蒙特卡罗(MC)随机基于采样的技术获得万个参数集特有稳态值的范围内。所有参数被随机内变化gydF4y2Ba\(10 \%\)gydF4y2Ba它们的野生型值和针对每个参数集确定的稳态值。Anderson和Niger模型的结果显示了三种不同的疾病状态,即健康的患者(绿色),感染患者,没有免疫反应(红色)和具有免疫应答(橙色)的受感染患者。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba

Anderson和尼日尔模型对感染和健康RBC群体的稳健性分析结果。图中显示了三种不同的疾病状态:(一)绿色无感染,(二)红色疟疾无免疫反应感染,(三)橙色感染有免疫反应。在两种模型中,健康红细胞的稳态值随着感染而降低,随着免疫系统的加入而再次增加。irbc的值从无感染开始,当添加感染时增加到达到的最高结果,当免疫系统被纳入模型时再次减少gydF4y2Ba

请注意,健康的红细胞和iRBC的是图无单位。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba作为安德森仅在1出版单位/gydF4y2Ba白天gydF4y2Ba和尼日尔发表于“浓度”单位。随着无感染(绿色)健康的红细胞达到最高的稳定状态值。这些值示出大幅感染(红色)降低,然后通过加入的免疫应答(橙色)的增加。虽然与包括免疫系统的感染人口达到稳定状态的值比那些感染高于无免疫反应,未感染的稳态值没有恢复。对于的iRBC没有在未感染的个体的稳态值,非零稳态值时,有感染,并随后与所添加的免疫应答降低稳态值。被证明这些结果指示疾病状态之间的差异,但很明显,在在安德森模型的健康和感染RBC稳定状态达到的数值非常低。这些曲线并因此仅被用作这些变量分布将如何在感染后转移一般性的描述,所述免疫应答的包含。健康和感染RBC的总体趋势,看到了图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,例如,健康的红细胞随着感染而减少,然后随着免疫反应的加入而增加,在所有模拟不同疾病状态的模型中都存在。gydF4y2Ba

表格gydF4y2Ba2gydF4y2Ba示出了用于在每个与感染和免疫应答模型的所有变量获得稳定状态值范围。需要注意的是免疫效应包括先天性和获得性免疫系统细胞。抗体(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba从尼日尔模型中不包括在这里所示的免疫效应中,因为它们未被归类为细胞,并且Okryma模型的免疫效应器仅包括先天免疫细胞。鲁棒性分析应给出所有型号10,000参数集,每个变量具有等效稳态值的数量,然而,一些LI参数集导致不受神经稳态值(负浓度),可能是由于“一般言论”中提到的不稳定在模型再现“上面的部分,并被排除在结果中。要使用相同数量的参数集进行比较模型输出,因此LI模型因此需要额外的采样,以获得总共10,000个有效参数集。gydF4y2Ba

表2稳健性分析中各变量稳态值的取值范围gydF4y2Ba

在所有模型中,LI模型显示出与受感染的个体的健康RBC群体的已知临床范围的最佳相关性(4.41-6.48gydF4y2Ba\ (\ * 10 ^ 6 \; {\ mathrm{{细胞}}}/ \ upmu {\ mathrm {{L}}} \)gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba51.gydF4y2Ba].在模型中的免疫效应不相当于白血细胞的出版范围(4.52-7.99gydF4y2Ba\ (\ * 10 ^ 3 \; {\ mathrm{{细胞}}}/ \ upmu {\ mathrm {{L}}} \)gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba52.gydF4y2Ba].它还值得注意的是,Li模型的免疫效应器的范围非常大,表明免疫效应器对模型参数的变化非常敏感,这也可能影响所有其他变量。这gydF4y2Ba\(\%\)gydF4y2Ba利用这些结果可以计算寄生虫血症的范围gydF4y2Ba\(100 \ CDOT \ FRAC {IRBCS} {IRBCS + RBCS} \)gydF4y2Ba,用于相同参数集的模拟结果。鉴于严重疟疾被归类为gydF4y2Ba\(> 5 \%\)gydF4y2Ba寄生的细胞[gydF4y2Ba53.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba54.gydF4y2Ba],所有模型均显示低至中度寄生虫血症,其中尼日尔模型最接近严重疟疾。gydF4y2Ba

对于鲁棒性结果如图。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,由于所有四个模型都达到了不同的稳态值范围,因此每个模型的结果均标准化为其中值。gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2.gydF4y2Ba

所有四种模型的Merozoites和IRBC的鲁棒性分析结果。结果标准化为中位数并显示出疾病变量的分布。鲁棒性按顺序减少:安德森(红色)> Okrinya(橙色)>尼日尔(绿色)> Li(蓝色)gydF4y2Ba

尽管参数集是从均匀分布中获得的,但是鲁棒性分析结果显示出更多的正态分布,表明所有模型的良好稳健性。Anderson模型似乎是Merozoites最强大的,LI模型显示Merozoites和IRBCS的更广泛的范围。Okrinya和Niger模型也对IRBC和Merozoites展现出良好的稳健性。gydF4y2Ba

不确定性分析gydF4y2Ba

不确定性分析结果表明,在给定其方差的情况下,哪些参数对模型输出的不确定性贡献最大。结果总结在表中gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba并显示哪些参数在所有四种模型中对Merozoite和IRBC群体的不确定性产生了贡献。gydF4y2Ba

表3不确定性分析结果gydF4y2Ba\(\%\)gydF4y2Ba贡献gydF4y2Ba

对于前三种模型,参数与免疫效应的死亡率相关,gydF4y2Ba\μ_P (\ \)gydF4y2Ba以及由于IRBC的激活,免疫效应的增殖率,gydF4y2Ba\ (k_1 \)gydF4y2Ba,为Merozoites和IRBCS模型输出的最大贡献贡献。这些参数在LI模型中具有更大的总贡献,因为总百分比增加超过gydF4y2Ba\(70 \%\)gydF4y2Ba,而这是在其他车型要低得多。这表明,有在安德森和尼日尔模型,可以在可变输出显著贡献的不确定性等参数。gydF4y2Ba\μ_P (\ \)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba\ (k_1 \)gydF4y2Ba有显著贡献的这些参数的不确定性变化可以极大地影响了免疫系统对感染的反应的强度。在Okrinya模型每爆裂体-iRBC和健康的红细胞的出生率释放的裂殖子的数量导致裂殖子人群中最不确定性。更裂殖子每爆裂体-iRBC,感染和连续感染的高释放,导致模型输出的巨大变化。在健康的红细胞诞生率的变化(gydF4y2Ba\(\ lambda _x \)gydF4y2Ba),导致感染的RBC数量的变化,也导致模型输出的重大变化。IRBC的死亡率(gydF4y2Ba\(\ mu _y \)gydF4y2Ba)由于其对寄生虫产生和免疫应答的影响,同样具有显着的影响。gydF4y2Ba

总的来说,对于四个模型中的三个,免疫细胞的死亡率和它们由irbc引起的增殖率对模型输出的不确定性贡献最大。这表明,免疫系统的组成部分和细节的缺乏,对疾病变量输出的不确定性贡献最大。gydF4y2Ba

局部敏感性分析gydF4y2Ba

关于四个模型之间可比参数的局部敏感性分析结果如图1所示。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba.只有疾病变量显示,因为这些变量是临床感兴趣的。结果表明,在稳定状态下,变量值的变化百分比gydF4y2Ba\ [1 \ % \)gydF4y2Ba在一个参数值而改变。gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba
图3.gydF4y2Ba

局部灵敏度分析的结果。显示参数影响疾病的变量在基准状态之最。深蓝色表示的是对变量的大负面影响的参数,而暗红色表示对一个变量的大型积极的影响。gydF4y2Ba\(\ varvec {k_m} \)gydF4y2Ba裂殖子在剔除率免疫效应,gydF4y2Ba\(\ varvec {\ beta} \)gydF4y2Ba-游离裂殖子感染红细胞的概率,gydF4y2Ba\ (\ varvec{\λ_B} \)gydF4y2Ba-免疫细胞的产生率,gydF4y2Ba\(\ varvec {\ lambda _x} \)gydF4y2Ba-健康红细胞的出生率gydF4y2Ba\ (\ varvec{\μ值}\)gydF4y2Ba- RBC的死亡率,gydF4y2Ba\ (\ varvec{\μ_N”}\)gydF4y2BaIRBC的自然死亡率,gydF4y2Ba\ (\ varvec{\μ_P} \)gydF4y2Ba-先天免疫细胞/免疫效应器的死亡率gydF4y2Ba\ (\ varvec{\μ_M} \)gydF4y2Ba-裂殖子的自然死亡率,gydF4y2Ba\ (\ varvec {k_2} \)gydF4y2Ba-免疫效应剂在分裂子中的增殖率,gydF4y2Ba\ (\ varvec {k_1} \)gydF4y2Ba- irbc对免疫效应器的增殖率gydF4y2Ba\({\varvec{r}}\)gydF4y2Ba裂殖子-Number每爆裂体-iRBC释放。交叉影线表明,不存在在模型参数gydF4y2Ba

Li模型中有四个引人注目的可变参数对。免疫效应器的死亡率gydF4y2Ba\μ_P (\ \)gydF4y2Ba,同时增加疾病的变量之最。使用响应系数大于2,该分析示出了一个gydF4y2Ba\ [1 \ % \)gydF4y2Ba提高免疫效应的死亡率会比更增加裂殖子和-iRBC的稳态人口gydF4y2Ba\(2 \%\)gydF4y2Ba. 这是由于免疫细胞的死亡率较高,导致对抗裂殖子的活性免疫细胞减少。iRBCs激活免疫效应物的增殖率(gydF4y2Ba\ (k_1 \)gydF4y2Ba)示出了完全相反的,在那里一gydF4y2Ba\ [1 \ % \)gydF4y2Ba增加与疾病可变人群减少的相关性大于gydF4y2Ba\(2 \%\)gydF4y2Ba.这表明,在激活免疫系统的反应程度的情况下,可能导致急剧更好的疾病清除。另外,对LI模型中的免疫效应变量获得的响应系数显示出对参数扰动的极高反应,但不包括在此显示的结果中仅作为疾病变量的比较。gydF4y2Ba

免疫效应的死亡率还提供了安德森和尼日尔疾病变量高响应系数。这些结果强调,因为最大化免疫相对于细胞死亡助攻系统疾病间隙的激活免疫系统的反应。在Okrinya模型,裂殖子的数目每爆裂体-iRBC释放,gydF4y2BargydF4y2Ba,对裂殖子群体的影响最大,在健康的红细胞的出生率,gydF4y2Ba\(\ lambda _x \)gydF4y2Ba对irbc的影响最大。从逻辑上讲,当细胞破裂时,如果释放出更多的裂殖子,并且健康的红细胞数量增加,就会有更多的细胞被感染,形成irbc,那么裂殖子数量就会增加。gydF4y2Ba

有趣的是,当检查不同的模型时,Okrinya模型显示裂殖子和iRBC种群之间有直接的相关性,如果一个参数增加裂殖子的种群,iRBC种群也会增加。疾病变量反应中的这种比例性在大多数显著结果中也可以看到,例如与疾病相关的反应gydF4y2Ba\ (k_1 \)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba\μ_P (\ \)gydF4y2Ba在所有车型。然而,考虑到该结果时gydF4y2Ba\(\亩_M \)gydF4y2Ba(Merozoites的自然死亡率),很明显,Merozoites降低,而Irbc略微增加,安德森和李的模型略有增加。人们期望如果Merozoites的死亡率增加并且Menozoite人口减少,则会减少Merozoites感染RBC,从而减少IRBC。同样应该持有每个IRBC发布的Merozoites数量(gydF4y2BargydF4y2Ba),参数的增加增加了尼日尔和奥克里纳模型中的Merozoites和IRBC。Anderson和Li模型的反向直观的结果在模型中露出了免疫系统的差异,其中靠近参考状态的感染的小变化是不同的。gydF4y2Ba

总体而言,局部敏感性分析显示,影响免疫系统的参数、破裂红细胞释放的裂殖子数量和感染时健康红细胞的可用性最敏感。在这些过程中,由irbc引起的免疫细胞的死亡率和免疫效应器的增殖率对疾病变量的影响最大。gydF4y2Ba

局部灵敏度稳健性分析gydF4y2Ba

利用鲁棒性分析得到的参数集,对每个参数进行局部敏感性分析,将每个参数集生成的模型输出作为参考状态。对所有参数集的变量参数对的响应系数进行汇总,并使用概率分布直方图进行可视化。在无花果。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba时,将显示所有型号相同的变量参数对。它示出了用于-iRBC的响应中的响应系数分布(gydF4y2BaYgydF4y2Ba)以红细胞感染通过自由漫游裂殖子的概率。该可变参数对被选作比较的,因为它也存在于所述局部灵敏度分析结果部分。gydF4y2Ba

图4gydF4y2Ba
图4.gydF4y2Ba

局部敏感性鲁棒性结果。直方图代表IRBC的灵敏度的池响应系数,gydF4y2BaYgydF4y2Ba,为游离分裂子感染红细胞的概率,gydF4y2Baβ\ (\ \)gydF4y2Ba,获得所有10,000个参数集。用局部灵敏度分析获得的野生型响应系数被可视为黑色虚线。这里所示的所有结果表明,当野生型响应系数对应于群体中最可能的响应系数(直方图的峰值)时,局部敏感性结果的良好稳健性gydF4y2Ba

从结果可以明显地看出,所有四个模型都有一个近似正态分布。此外,所有参数集的响应系数都在一个非常小的范围内,这表明尽管在种群环境中存在异质性,但仍然具有很大的守恒性。Anderson、尼日尔和Okrinya模型的结果显示其所有变量参数对的近似正态分布,其野生型响应系数与种群中最可能的响应很好地对应。然而,Li结果显示免疫效应变量对存在一些不规则性,如图所示。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba.gydF4y2Ba

图5gydF4y2Ba
图5.gydF4y2Ba

LI模型的局部敏感性鲁棒性结果。免疫效应子种群的响应系数分布gydF4y2BaEgydF4y2Ba为带有游离分裂子的红细胞感染的概率,gydF4y2Baβ\ (\ \)gydF4y2Ba,所示。通过局部灵敏度分析得到的野生型响应系数用黑色虚线表示。由于野生型响应系数与种群中最可能的响应系数(直方图的峰值)不对应,推断出局部敏感性的稳健性较差。gydF4y2Ba

值得注意的是,Li模型的野生型响应系数大约为78,表明agydF4y2Ba\ [1 \ % \)gydF4y2Ba改变健康红细胞的感染率裂殖子,将增加免疫效应人口gydF4y2Ba\(78 \%\)gydF4y2Ba.结果进一步揭示了野生型之间的巨大差异,表示为黑色虚线,最可能的,直方图的峰值,响应系数。用局部敏感性分析获得的野生型响应系数显示出免疫效应器的大值gydF4y2BaEgydF4y2Ba对大多数参数变化的响应。在无花果。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba很明显,给定这些参数范围,最可能的响应系数要低得多。在局部敏感性分析结果中,对于导致免疫系统变量出现较大响应的所有参数,观察到类似的局部敏感性鲁棒性行为。然而,应该注意的是,作者研究了他们模型的稳定性,并确定了产生振荡的分岔参数。所用参数之一的示例如下:gydF4y2Ba\ (k_1 \)gydF4y2Ba,其中一个值gydF4y2Ba\ \ (4.5001 * 10 ^ {5} \)gydF4y2Ba结果是稳定的稳态值。当这个值增加到大于gydF4y2Ba\ \ (4.5045 * 10 ^ {5} \)gydF4y2Ba时,出现周期解[gydF4y2Ba22.gydF4y2Ba].这些值显示了对某些参数的非常小的扰动如何导致模型行为的大变化。虽然我们的分析总是考虑稳态值(或振荡时不稳定的稳态值),但不同的参数集会导致响应系数变化很大。gydF4y2Ba

总体而言,这些结果表明,安德森,尼日尔和奥克里纳模型在考虑群体异质性时,所有展示保守的敏感性和反应,同时应在解释李模型的分析结果时注意。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

分析描述对疟疾感染的免疫反应的模型研究模型形式主义的差异和对​​参数值的敏感性。本研究中使用的方法可以指示何时模型更适合在个人以及人口中描述个体内的疾病动态,同时还能介绍参数值确定性的必要性。gydF4y2Ba

进行稳健性分析以获得结果在人群中的传播指示,并与野生型结果进行比较。结果表明,Anderson模型是所有模型中最稳健性最强的,对参数值的变化具有最大的抵抗力,输出结果的变化最小。然而,这个模型是这些模型中最古老的,对宿主免疫系统和疟原虫之间的相互作用的细节了解有限。第二和第三强的模式是俄克拉尼亚和尼日尔的模式。在两者之间,Okrinya更能从机制上描述疟疾感染的宿主内动态。然而,这里定义的稳健性应该在总体中观察到的参数分布的上下文中加以考虑,因为人们会期望模型显示与给定这些分布的实际观察到的相关的一系列预测。gydF4y2Ba

不确定性分析有助于确定哪些参数对模型输出的不确定性影响较大。内部参数值各不相同gydF4y2Ba\(10 \%\)gydF4y2Ba围绕他们的野生类型值进行分析。然而,由于估计参数值的难度,参数差异可以大大较大,并且由于诸如饮食,年龄等等因素的差异而导致的个体之间的变化。获得这些参数的更多信息及其可能的差异因此,人口可能有助于进一步分析和解释。不确定性分析演示了确定某些参数的精确值或范围的必要条件。在这项研究中,发现免疫系统的参数对模型产出中的不确定性带来了最大贡献。gydF4y2Ba

局部敏感性分析表明,免疫效应的死亡率,每次破裂IRBC释放的生物体数量和由于IRBC的存在导致的免疫细胞增殖对公布的参考状态周围的所有模型中的疾病变量最大的影响。Okryina模型进一步表明了健康RBC的出生率作为感兴趣的参数。我们还发现,免疫细胞的增殖比例较大,免疫细胞的死亡率可能会大大影响模型结果,并有助于对感染的攻击,而且它似乎是所有模型中最大的影响因素。结合减少每种爆破IRBC释放的Merozoites数量,这可能导致疾病清除。然而,与免疫系统对应的两个参数也存在于大多数模型中,作为模型输出中最为不确定性的参数。gydF4y2Ba

局部灵敏度鲁棒性分析表明,在多维参数空间上,响应系数具有良好的守恒性。模型中大多数响应系数的局部敏感性都达到了良好的稳健性,即野生型响应在异质种群中得到了很好的保存。Li模型的结果表明,由于在局部敏感性分析中观察到的大响应系数与低得多的最可能响应系数并不对应,守恒性较差。此外,在Li模型中,种群中某些系数的范围从略高于零到大约80,显示了种群中可能的、但直觉上难以置信的响应系数的广泛范围。因此,Li模型的结果强调了这种分析的必要性,因为它证明了局部敏感性分析可能无法洞察不同个体群体的反应。正如这个模型的情况一样,它可能是定性行为转变的结果,比如从稳态到这里观察到的极限循环振荡的切换。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

局部敏感性分析的结果强调了免疫反应对疟疾感染疾病动态的重要性,以及突出的参数,如可以调查疾病根除的免疫效应子死亡和增殖率,因为这些对疾病最大的疾病变量。为了进一步建立模型预测的可靠性和保真度的信任,需要最小化特定参数值的不确定性,并且可以在可能的情况下获得临床范围。鲁棒性分析表明,尼日尔和奥克朗的模型在接近参考状态和局部敏感性鲁棒性分析的情况下获得了合理的输出,显示局部敏感性结果在人口中相对较好地保守。gydF4y2Ba

在目前的研究中,目标是在封装疾病状态的核心动态的模型中建立一种令人信心的衡量标准,但这里描述的分析可以很容易地扩展到具有类似颂歌结构的任何确定性模型,用于疟疾和其他疾病.例如,可以用来自尼日尔和Okrinya模型的组件的组合来构造和分析改进的主机内模型,其中of Song等人的模型。[gydF4y2Ba55.gydF4y2Ba]可掺入到包括抗性和非耐药寄生虫的变量以及治疗参数。gydF4y2Ba

虽然不是本研究的重点,但此处进行的敏感性分析的另一个好处是,它还可以指出可能的药物靶点以及这些靶点在人群中是否保守。局部敏感性分析表明,每次爆发iRBC释放的裂殖子数量对所有模型都有很大影响,免疫效应物增殖与死亡率的比率增加可能有利于疾病清除。在局部敏感性稳健性分析中,这些结果的保守性表明,这在群体中也适用。gydF4y2Ba

分析方法gydF4y2Ba

所有模型的复制和分析都在Wolfram Mathematica版本12中使用标准的Mathematica函数完成。用于分析的代码在附加文件中作为可执行笔记本提供gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,以及其他文件中的PDF格式gydF4y2Ba6gydF4y2Ba.gydF4y2Ba

鲁棒性分析gydF4y2Ba

稳健性分析来确定每个模型的疾病可变输出的范围和分布。这种分析方法可指示内宿主变量的预期稳态值在群体中,并且还可以显示哪些模型是最弹性的,以在模型输入(即参数)的变化。因此蒙特卡洛(MC)从均匀分布随机抽样用于获得万个参数集。在不存在的参数,并促进模式直接输出比较已知范围的,所有参数都内的同时改变gydF4y2Ba\(10 \%\)gydF4y2Ba范围适用于所有型号的野生型的值。这些集合群体中模拟不同参数集的个体。所有集被用来确定疾病的变量值在稳态时的分布。三种不同的疾病状态进行了模拟,以确定在用于RBC和体-iRBC群体的稳态值的范围的差异:无免疫应答,并且与免疫应答(ⅲ)感染(ⅰ)无感染,(ⅱ)感染。结果两个模型示于用于比较的结果部分。当免疫系统从四个出版物纳入子模型,然后在地方性状态关于他们的疾病变量进行分析。如有需要的车型进行比较,在计算机芯片上的数据集进行归其位。结果可视化与盒须图。gydF4y2Ba

不确定性分析gydF4y2Ba

在这里,我们遵循[gydF4y2Ba56.gydF4y2Ba].为了确定在变量输出中的不确定性,由于在参数值,方差变异性(gydF4y2Ba\(\ sigma ^ 2 \)gydF4y2Ba)每个参数的自然对数(gydF4y2Ba\ (p_j \)gydF4y2Ba)首先计算:gydF4y2Ba

$$ \ begin {senugent} \ sigma ^ 2(\ ln {p_j})\ end {对齐} $$gydF4y2Ba

然而,由于这些生物模型中许多参数的方差是未知的,所以每个参数的方差都是在其野生型值周围均匀分布计算的,上下限由野生型值给出gydF4y2Ba\(10 \ % \ \下午)gydF4y2Ba.因此,结果指示模型变量输出中的不确定性最大的参数表示哪些参数。每个参数方差的个人贡献gydF4y2Ba\ \(σ^ 2 _j (\ ln {p_j}) \)gydF4y2Ba到每个变量的总方差gydF4y2Basigma _j^2 (V_i)\gydF4y2Ba然后,使用计算出的:gydF4y2Ba

$$ \ {开始对准} \西格玛^ 2_j(V_I)= \西格马^ 2(\ {LN} p_j)\左(\压裂{\ {局部} V_I} {\局部{\ LN} {p_j}} \右)^ 2 \ {端对齐} $$gydF4y2Ba

每个变量的总方差可以通过个人的贡献求和来确定:gydF4y2Ba

$ ${对齐}\ \开始σ^ 2 (V_j) = \ _j总和\σ_j ^ 2 (V_i) \{对齐}$ $gydF4y2Ba

则各参数对模型变量不确定性的贡献为:gydF4y2Ba

$ ${对齐}\ % \ \开始文本{uc} _ {ij} = \压裂{\σ_j ^ 2 (V_i)}{\σ^ 2 (V_i)} \乘以100 \{对齐}$ $gydF4y2Ba

局部敏感性分析gydF4y2Ba

为了确定在参考状态下疾病变量对哪些参数最敏感,进行了局部敏感性分析。该方法需要一次扰动一个参数来观察对模型输出的影响,用响应系数表示。响应系数描述了模型输出的百分比变化——在本例中是不同变量的稳态值gydF4y2BaVgydF4y2Ba- 在一个gydF4y2Ba\ [1 \ % \)gydF4y2Ba更改模型输入或参数gydF4y2BapgydF4y2Ba:gydF4y2Ba

$ $ \{对齐}开始R_p ^ V = \压裂{\部分{V}}{\部分{p}} \ * \压裂{p} {V} \{对齐}$ $gydF4y2Ba

在数值上,用有限差分公式近似导数,在野生型参数值周围使用小扰动,并注意模型输出的变化。gydF4y2Ba

局部灵敏度稳健性分析gydF4y2Ba

采用局部敏感性稳健性分析方法,检验了给定参数变化情况下局部敏感性分析结果的保持性。因此,这将是一个指标,表明在具有野生型参数集的个体中,参数-变量对的响应系数是否是具有不同参数集的总体中最常见的结果。因此,如上所述,我们对从完整参数空间中均匀分布的参数采用MC随机抽样获得的10,000个参数集进行了局部敏感性分析(见上文“稳健性分析”)。从每个集合中汇集给定参数的响应系数,并使用直方图来可视化结果。gydF4y2Ba

数据和材料的可用性gydF4y2Ba

本研究中分析的所有模型都可以在线JWS的策划数据库中提供:gydF4y2Bahttps://jjj.bio.vu.nl/models/anderson1gydF4y2Ba,gydF4y2Bahttps://jjj.bio.vu.nl/models/niger1gydF4y2Ba,gydF4y2Bahttps://jjj.bio.vu.nl/models/li2gydF4y2Ba,gydF4y2Bahttps://jjj.bio.vu.nl/models/okrinya1.gydF4y2Ba模型参数值和变量定义也在附加文件中提供gydF4y2Ba1gydF4y2Ba.用于分析的代码在附加文件中作为可执行笔记本提供gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,以及其他文件中的PDF格式gydF4y2Ba6gydF4y2Ba.gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

RBC:gydF4y2Ba

红细胞gydF4y2Ba

iRBC:gydF4y2Ba

受感染红细胞gydF4y2Ba

MCA:gydF4y2Ba

代谢控制分析gydF4y2Ba

MC:gydF4y2Ba

蒙特卡罗gydF4y2Ba

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