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基于神经网络的多药副作用预测方法

抽象的

背景

多药疗法是一种同时使用多种药物的治疗方法。药物同时使用时可能相互作用。因此,了解和减轻多种药物的副作用对患者的安全和健康至关重要。由于已知的多药副作用是罕见的,它们在临床试验中没有检测到,计算方法被开发来模拟多药副作用。

结果

我们提出了一种基于神经网络的多药副作用预测方法(NNPS),该方法利用基于单药副作用和药物-蛋白相互作用信息的特征向量。该方法快速有效,可用于大量复方药物副作用的研究。我们的创新之处在于为药物定义新的特征向量,并将其与神经网络结构相结合,应用于多药副作用的预测。我们将NNPS在一个基准数据集上与5种成熟的方法比较,预测964种多药副作用,结果表明,NNPS在准确性、复杂性和运行时间速度方面优于所有5种方法的结果。NNPS优于在接受者操作特性曲线下的面积约9.2%,12.8%在Precision-Recall曲线下的面积,在f值8.6%,准确性为10.3%,18.7%在马修斯相关系数5倍交叉验证对最好的算法等行之有效的方法(十边形方法)。此外,Decagon方法的运行时间从15天的一次交叉验证减少到8小时,NNPS方法。

结论

NNPS的性能以5种知名的方法为基准,Decagon, Concatenated drug features, Deep Walk, dedicated,和RESCAL,用于964种多药副作用。我们采用50次迭代的5倍交叉验证,并使用结果的平均值来评估NNPS方法的性能。将NNPS与五种知名的方法进行对比,从准确性、复杂性和运行时间速度方面进行评估,显示出该方法对药理学中一个基本且具有挑战性的问题的性能。NNPS算法的数据集和代码可在https://github.com/raziyehmasumshah/NNPS

同行评审报告

介绍

药物组合,通常被称为PolyPharcacy,已成为现代医学的常见做法,特别是老年人和复杂疾病的患者[123.456789].虽然这种策略可能更有效地治疗疾病,但药物-药物相互作用(DDIs)可能会意外发生[56101112131415161718].DDI是在一种药物的药理效果的变化与另一种药物一起使用时。的DDI是病人去应急分队[最常见的原因46121920.2122],并可能与药物不良反应(adr)(即副作用)有关,包括死亡,这是公共卫生的一个关键问题[6102324252627].Shtar等人证实,在所有医院药物伤害中,有3 - 5%是由DDI造成的[19].虽然一些副作用可以在实验和临床试验中发现,但它们通常是昂贵的和耗时的[10].大多数已知的多药副作用是罕见的,它们通常不会在小型临床试验中观察到。因此,很难手动识别这些副作用[16].因此,需要开发计算方法来预测ddi。DDI预测问题的方法分为两类。第一类只是确定是否存在交互作用,它们不会检测到副作用的类型。这些方法通过实验和临床研究、医疗记录,以及基于ddi相似性、副作用相似性和结构相似性的网络建模来收集相互作用[11282930.31.32.33.34.35.36.37.38.39.4041.].另一方面,第二类的目标是确定药物之间副作用的类型[1642.43.44.45.].为了减少多药副作用的影响,第二类方法发挥其作用。在下面,一些研究表达了这一问题。Nickel等人提出了基于张量分解方法的关系学习方法RESCAL [42.].DEDICOM通过Papalexakis等人提出。并且类似于RESCAL方法基于张量分解[43.].Deep Walk方法基于神经嵌入方法,使用logistic回归分类器[44.45.].串联药物特征方法使用梯度增强树分类器来预测副作用[16].Zitnik等人设计了一种名为Decagon的多关联方法,该方法基于张量分解解码器[16].在本研究中,我们开发了基于神经网络的多药副作用预测方法。NNPS利用上述具有新特征的神经网络模型,与5种知名方法的结果相比,在准确性、复杂性和运行时间速度方面取得了更好的结果。

在下一节中,我们将描述所需的数据集和NNPS算法的细节。在结果部分,将NNPS模型的结果与Decagon、Concatenated drug features、Deep Walk、dedicated和RESCAL方法的结果进行比较。讨论部分给出了结论和一些可能的进一步工作。

方法

数据集

本节将详细介绍单胞菌的副作用、药物-蛋白相互作用(dpi)以及dpi信息。下面,我们对数据库进行描述,表中给出了这些数据库的概要1

表1数据库详细信息

药物相互作用和单一副作用信息

作为多药物治疗是一种常见的方式[123.],而另一种称为DDI的药物在改变药效时,会产生不良的副作用,因此,对DDI副作用信息的了解成为药物开发和疾病治疗的关键问题。DDI副作用(多药副作用)从TWOSIDES数据库中收集[46.].TWOSIDES为的DDI提供了可靠和全面的数据库,对645个跨毒品药物63473对1317个副作用。TWOSIDES从食品和药物管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)提取。就像在预测多重用药的副作用任务,以往的研究[16,我们考虑了至少500次ddi中发生的964种多药副作用。

个别药物的副作用(单声道的副作用)从副作用资源(SIDER)和越位数据库[获得46.47.].SIDER数据库的信息从药品标签中提取,并包含1556个药品和5868个副作用公开的文件汇编。在临床试验期间,观察到越位数据库的信息,并包含1332种药物和10097关闭标签的副作用。像TWOSIDES,越位是从FAERS,从医生的报告,患者和制药公司收集产生的。最后,由工会和同义词副作用SIDER和越位数据库的消除,为645种药物,在TWOSIDES数据库,获得了10184个单副作用。

药物相互作用

dpi是从化学物质相互作用搜索工具(STITCH)数据库中获得的,该数据库提供药物和靶蛋白之间的关系[48.49.50.51.].利用STITCH数据库,我们获得了TWOSIDES数据库中8934种蛋白质与645种药物之间的相互作用。这些蛋白质和药物之间的相互作用的数量是18690。

特征向量

每种副作用都有两种特征矩阵,包括带有维数的单一副作用矩阵\(645 \ 184乘以10 {,}\)和带维的dpi矩阵\(645 \倍8934 \)被考虑。由于特征和稀疏的长度较大,使用特征提取方法可以是减少特征大小而不失去重要信息的有效方法。因此,原理分析分析(PCA)应用于单副作用和DPI矩阵。选择原理组件的最小数量,使得保留每个矩阵的差异95%。两个减少的特征矩阵用\ (f {1} \)与维503 \ \ 645 \倍)\ (f {2} \)与维\(645 \倍22 \), 分别。然后,通过连接\ (f {1} \)(蓝色)和\ (f {2} \)(绿色),带维的药物特征矩阵525 \ \ 645 \倍)导出(图。1a).生成的药物特征矩阵的行表示药物ID,列表示特征信息。对于给定的药物组合\ ((d_ {}, d_ {j}) \),第i个和药物特征矩阵的第j行被求和用于表示该药物 - 药物对功能和饲料到神经网络(图1b)。

图1
图1

为第i个的副作用,则使用专业NNP架构。一个串联的PCA表示的单一副作用\ (f {1}) (\)(蓝色),PCA表示药物-蛋白相互作用\ (f {2}) (\)(绿色)。b在药物的第i个和第j行的总和设有矩阵对于每个\ (d_{我}\)\ (d_ {j} \)药物对。c计算概率的三层神经网络\ (p_{我}\)并根据阈值I对第I个副作用进行分类

训练神经网络模型

与每种副作用相关的药物对被分为训练、验证和测试集,并考虑5倍交叉验证。我们将80%的药物对用于训练集,10%用于验证集,10%用于测试集。基于训练数据集,考虑以下步骤来获得最佳的神经网络结构。

  1. 1

    隐藏层的数量:\ (\ lbrace 1、2、3、4、5 \ rbrace \)

  2. 2

    隐层神经元数量:50100200300 \ \ (\ lbrace 25日rbrace \)

  3. 3.

    激活功能:\ \ lbrace \ ()整流线性单位(ReLU),双曲正切(tanh)和s形\ \ rbrace \ ()

  4. 4

    辍学率:\ \ lbrace 0.1, 0.3, 0.5 \ rbrace \)

  5. 5

    学习速率:\(\ lbrace 0.01,0.001 \ rbrace \)

  6. 6

    动量:\(\ lbrace 0.7,0.9 \ rbrace \)

我们用2、3、4和5个隐藏层和不同数量的神经元(300、200、100、50和25)训练了几个网络。我们已将每个训练有素的网络的最佳结果列入表中2.从表中可以看出,训练三个隐藏层的网络与训练两个隐藏层的网络相比,在训练时间没有明显增加的情况下,效果有所提高。对于有4或5个隐藏层的网络,结果略有改善,但计算时间显著增加。考虑到计算成本的显著增加和其他结构在模型性能上的优势不大,我们选择了一个包含三个隐含层的网络,分别包含300、200和100个神经元。在接收方工作特征下面积(AUROC)和精确查全曲线下面积(AUPRC)方面均取得了较好的结果,计算时间为8 h和40 min。

表2不同的神经网络结构的结果

神经网络的体系结构

神经网络是一个具有全连接层的前馈网络,包括一个输入层、三个隐藏层和输出层(图3)。1C)。输入层的神经元的数目等于所述特征向量的大小与尺寸525的输出层具有一个神经元的概率值。对于第i个副作用,我们通过使用阈值分配一个0级(无相互作用)或1(表示交互),以输出\(θ_{我}\ \)在(0,1)的范围内。如果概率值大于\(θ_{我}\ \)中,该方法表明第i个副作用表示在所选择的对药物,否则,这种副作用并不在所考虑的对药物代表。用于初始化权重,所述Glorot正常初始化,也称为泽维尔正常初始化应用[52.].通过学习和研究神经网络激活函数的结果,我们利用神经模型各层之间的ReLU激活函数,并考虑输出层的s形激活函数(图)。1C)。模型参数的优化通过使用二进制交叉熵损失函数和完成随机梯度下降(SGD)[53.].此外,我们根据不同的参数训练数据集(见附加文件)1:表S1)。我们计算了每个时期所有964个副作用的每个模型的平均损失值(MLoss)。数字2显示了调查结果。在本文中,MLoss的计算公式如下:

$$ \ begin {对齐} mloss_ {i} = \ frac {\ sigma _ {j = 1} ^ {964} loss_ {side〜},\ epoch \ soch \ soch \ sock \ side〜}}} {964}} {964},\ epoch \;i = 1,\ ldots,50 \结束{对齐} $$
(1)

我们所描绘的图。3.,对损耗值考虑AUROC为表现最好的模型选择的时代:(NNP相当)。为了这样做,我们计算平均的AUROC(MAUROC),并在所有964副作用每个时期表现最好的模型MLoss并绘制它们,其中MAUROC通过以下公式获得:

$$ \ {开始对准} MAUROC_ {I} = \压裂{\西格玛_ {J = 1} ^ {964} {AUROC_侧〜effect_ {Ĵ}}} {964},\四用于\;划时代\;i = 1,\ ldots,50 \结束{对齐} $$
(2)

如图所示,考虑结构在964种多药副作用中都很有效。因此,我们考虑新纪元50基于Figs。23.我们的神经网络性能最好的模型。

图2
figure2

基于不同参数的50个时期的964种多药副作用模型的损失曲线

图3.
图3

NNPS模型对50个时期964例多药副作用的MAUROC和MLoss分析

结果

训练的超参数

根据图。2的基础上,超参数5倍一个我们命名专业NNP由50个历元和批量大小1024具有0.1用于通过试防止过拟合和学习速率0.01和动量值0.9的丢包率和调谐到的最好的模型交叉验证错误的考虑。因为多重用药副作用的存在或不存在是通过阈值来确定,对于每个副作用的ROC曲线被绘制,并且阈\(θ_{我}\ \)具有最高的F-score值被选择。的超参数值,标准偏差,和用于方法专业NNP的平均阈值被示于表3.

表3所选超参数值

评估和比较

在本节中,NNP相当的性能基准测试对5众所周知的方法,十边形,级联的药物特点,深走,DEDICOM和RESCAL,为964个多重用药的副作用。我们采用50次迭代的5倍交叉验证,并使用结果的平均值来评估NNPS方法的性能。平均为964复方用药的副作用的所有方法和AUROC值AUPRC的呈现在表4.由于只有Decagon的源代码和实现可用,我们对Decagon方法执行了50次迭代的5倍交叉验证,看到得到的结果与在[16].在表4,我们通过[中的表2提到了Decagon方法所获得的结果的平均值,以及我们没有源代码的其他方法的报告性能。16].根据表4,达到专业NNP改善9.2%和危害的Decagon 12.8%,这是在分别AUROC和AUPRC,方面其它公知的方法中最好的算法。为了更精确地进行比较的专业NNP的结果,我们把它比作十边形的结果与更多的细节,并通过一些标准。数字4分别给出了NNPS和Decagon方法产生的964种多药副作用的AUROC和AUPRC标准的箱形图。如图所示。4,可以得出与NNPS相关的AUROC和AUPRC准则中位数远高于Decagon方法相关的AUROC和AUPRC准则中位数,NNPS方法AUROC和AUPRC准则的变异范围小于Decagon方法AUROC和AUPRC准则的变异范围,这是NNPS性能良好的证据。

图4.
图4.

下的所有964种副作用和专业NNP方法的Decagon接收机操作的精度,召回曲线下特性(AUROC)和区域(AUPRC)值区域的盒形图

表4 964例多药不良反应预测的ROC曲线下面积(AUROC)、精确召回曲线下面积(AUPRC)的平均值

为了进行更深入的评价,我们检测了基于NNPS和Decagon方法的F-score值的最佳阈值,并比较了NNPS和Decagon基于F-score、准确性(ACC)和马修斯相关系数(MCC)的结果。表格5报告真阳性(TP),假阳性(FP),真阴性(TN),假阴性(FN),准确率,召回,F-得分,ACC和MCC这两种方法对所有964个副作用。根据表5根据F-score、ACC和MCC标准,NNPS的表现分别比Decagon高出8.6%、10.3%和18.1%。

表5中的平均值和专业NNP的Decagon方法964个副作用最好的结果的
图5.
图5.

受试者工作特性(ROC)曲线(部分一个)和损失曲线(部分b)的分裂情感性障碍多药副作用50个时期

评估特征选择、聚合和训练/测试集的大小

在本部分中,为了说明PCA算法在降维方面的重要性,我们比较了使用低方差滤波和自动编码器技术作为另两种特征选择方法的NNPS结果。我们使用这两种技术将单胞副作用和药物-蛋白相互作用矩阵特征分别减少到503和22个特征。在表6,给出了两种降维方法的NNPS结果。从表中可以看出,使用主成分分析技术时,NNPS方法的性能更高。同时,我们采用两个算子(求和和连接)将两种药物的特征向量聚合为一个特征向量来表示神经网络结构中的药物-药物对。如表所示7,当我们将两种药物的特征向量串联为特征馈给神经网络时,求和算子相对于NNPS的结果有更好的结果。我们用两种不同规模的训练、验证和测试集训练NNPS方法,并将结果表示在表中8.从这个表格中可以看出,NNPS方法的性能通过减小列车集的大小得到了很小的降低,这证明了该方法的优势。最后,我们比较了我们的方法与四种知名的机器学习算法使用AUROC和AUPRC的性能。这些方法对所有964种多药副作用的平均结果显示在表中9.根据表中的值9在所有方法中,NNPS的性能最好。

表6三维缩小技术治疗964种副作用的结果
表7两个特征聚合运算符对964副作用的结果
数据集的表8方法专业NNP具有不同大小的训练集(Tr的组)的结果,验证和测试集合(VT套)
表9不同的机器学习方法的结果

时间复杂度

在前面的方法之间,只有Decagon的源代码和实现可用。因此,我们只能将NNPS的时间复杂度与十边形方法进行比较。NNPS在dpi和ddi数据集上的时间大约是8小时(Linux (Ubuntu 16.04), 15个cpu, Intel Xeon(R) 2.00 GHz),因此明显快于Decagon,在单个GTX1080Ti图形卡上需要15天进行5倍交叉验证。NNPS的主要优点之一是模型的简单和高效,从而减少了NNPS的训练时间。NNPS还可以进一步推广到其他目的和数据集。

讨论与结论

由于药物组合数量巨大,筛选所有可能的成对,以实现多药物副作用在成本和时间方面是不可行的。另一方面,了解DDIS的副作用是药物发育和药物共同给药的重要步骤。因此,开发了一些计算方法,用于预测多酚级副作用。在此任务(Decagon方法)中的最近方法分别在Auroc和Auprc的准确性方面预测了多药物副作用高达0.874和0.825的性能。在这项研究中,我们考虑具有新颖特征向量的神经网络架构。在NNP方法中,每个药物代表基于单副作用和药物 - 蛋​​白质相互作用的特征载体,并降低方法复杂性,PCA用于特征向量的尺寸减小。对于给定的药物对,相应的药物特征向量总结以训练神经网络以预测多药物副作用。由于两个原因,NNP的卓越性能发生了两个原因。第一主要原因是由尺寸减少技术获得的新颖特征向量。第二种原因是选择简单的神经网络架构。 We can see NNPS achieves excellent accuracy on the polypharmacy side effects prediction task that are shown in Additional file1和表10.基于AUROC和AUPRC,我们提供了NNPS和Decagon方法中10个最佳和最差表现的多药副作用。结果可以在附加文件中找到1S2-S7:表。这些表属于NNPS和Decagon的结果,表明NNPS方法的性能优于Decagon方法的性能。数字5(a)部分显示了分裂情感障碍副作用(NNPS的最佳表现之一)的ROC曲线。图(b)部分5给出了模型在不同时期的损失曲线。同样,无花果。6第(a)和(b)部分显示了NNPS与黄疸副作用相关的ROC和Loss曲线,黄疸是NNPS性能最差的表现之一。正如这些数字所显示的,NNPS单独对每一种副作用都很有效,并且对于epoch 50的损失值来说是可以接受的。在NNPS中表现最佳的副作用中,选择了五种可导致死亡或严重并发症的重要副作用[54.55.56.57.58.].表中收集了NNPS和Decagon方法的性能结果以及支持这些危险副作用的文献证据10.根据表10,氧气上NNP中危险的多酚级副作用的性能具有1.0的值,但在复位处位于0.791和0.936之间。此外,我们可以看到,在AUPRC上,NNPS方法具有1.0的值,但减号表现介于0.789和0.911之间。该表的发现表明,在危险的副作用中,NNP的性能高于Decagon的性能,NNP是一种有效的方法,用于预测多药物副作用,特别是为了检测危险的副作用。

图6
图6.

受试者工作特性(ROC)曲线(部分一个)和损失曲线(部分b)治疗黄疸多药副作用50期

表10在Auroc和Auprc上NNP和Decagon中的危险副作用结果

总之,对五大知名方法NNP相当的评价,在精度,复杂性和运行时间的速度显示了一个至关重要的呈现方法的性能和药理挑战性的问题方面。

在未来的工作中,我们建议在模型中加入蛋白质-蛋白质相互作用信息,因为它在许多生物学功能中起着至关重要的作用,可能会导致更准确的结果。另一种研究方法是将提出的方法应用于其他数据集,并将他们在疾病和多药副作用之间的发现与当前的工作进行比较。

数据和材料的可用性

NNPS算法的数据集和代码可在https://github.com/raziyehmasumshah/NNPS

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致谢

Changiz Eslahchi和其他人要感谢生物科学学院、基础科学研究所(IPM)和IPM计算中心执行并行计算的感谢。

资金

没有资金申报。

作者信息

从属关系

作者

贡献

CHE和RA开发的方法。RM进行计算和统计分析。CHE,RM,RA和设计文件和RM写文章。CHE和RA促成了写作和编辑稿件。所有作者阅读并认可的终稿。

相应的作者

对应到罗莎AghdamChangiz Eslahchi

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不适用。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

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Masumshah,R.,Aghdam,R.&Eslahchi,C.一种基于神经网络的多酚副作用预测方法。欧宝娱乐合法吗22,385(2021)。https://doi.org/10.1186/s12859-021-04298-y

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