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SNPxE: snp -环境交互模式标识符

摘要

背景

单核苷酸多态性(SNPs)与环境因素的相互作用在了解复杂疾病的发病机制中发挥着重要作用。在过去十年中,对snp -环境的研究越来越多;然而,评价snp与环境相互作用的统计方法尚不完善。传统的统计方法采用全交互模型和加性SNP模式检验一种特定的交互类型,因此全交互模型方法往往导致假阴性结果。为了提高检测精度,有必要开发一种统计工具来有效检测各种snp -环境交互作用模式。

结果

SNPxE是一个snp -环境交互模式标识符,用于测试每个snp -环境对与表型相关的多个交互模式。SNPxE评估了一个有序环境因子的27种交互作用模式和一个分类环境因子的18种交互作用模式。为了检测SNP与环境的相互作用,SNPxE考虑了三个主要组成部分:(1)模型结构,(2)SNP的遗传模式,(3)风险方向。在多个测试模式中,基于贝叶斯信息准则或交互的p值最小,识别出最佳交互模式。此外,还可以根据snp和环境因素确定风险亚群。SNPxE可以应用于数字表型和二元表型。为了更好地解释结果,可以为snp -环境对的子组生成结果比例的热表。

结论

SNPxE是一种有价值的工具,用于深入评估SNPxE与环境的相互作用,SNPxE的发现可以为解决遗传力缺失问题提供见解。SNPxE的R功能可在GitHub免费下载(https://github.com/LinHuiyi/SIPI).

背景

众所周知,遗传因素或环境风险因素单独不足以解释疾病因果关系的复杂性。已有研究表明,基因-环境相互作用在复杂疾病的病因学中发挥着重要作用[123.456].特定的SNPs可以改变环境因素对复杂疾病的影响,反之亦然。评价基因-环境相互作用可以提高表型的预测能力,根据环境因素识别新的遗传谱,更好地了解生物途径和环境影响,了解表型异质性[78910].

复杂疾病的遗传性缺失是遗传关联研究中一个广为人知的未解决的问题。以癌症为例,在过去的十年中,全基因组关联研究(GWAS)成功地发现了许多与癌症风险和预后相关的遗传基因变异或单核苷酸多态性。大多数GWAS侧重于识别SNP个体效应,但GWAS识别的SNP个体效应只能解释复杂疾病中的一小部分变异[6].为了应对这一挑战,几个基于多个个体SNP效应之和的多基因癌症风险评分[111213141516和SNP-SNP相互作用[17的建议。然而,基因-环境(SNP-environment)相互作用对癌症预测的影响却很少被讨论。已有研究表明,基因-环境(SNP-environment)相互作用可以为缺失的遗传力提供有价值的见解[6].虽然近十年来,癌症研究逐渐聚焦于snp与环境的相互作用,但评估snp与环境相互作用的统计方法仍不发达。

检测与表型相关的SNP-环境相互作用的传统统计方法是添加SNP、环境因素及其相互作用的完全相互作用模型(Full_AE_oo) [181920.21].大多数用于snp -环境交互作用的其他统计方法也是基于完整交互作用模型开发的[2223].然而,这种全模型方法可能导致假阴性结果,因为它只检查了一个复杂的交互模式[2425].此外,Full_AE_oo方法是不够的,因为SNP-environment交互的实际底层模式可能不遵循完全交互模式。即使总体中真正的底层模式是完整的交互模式,由于测试样本中的样本量较小,交互模式也可以被简化。这个问题也适用于检测SNP-SNP相互作用。为了测试SNP-SNP相互作用,我们的团队之前开发了两种强大的方法:SNP相互作用模式标识符(SNP Interaction Pattern Identifier, SIPI)和加性-加性交互模型方法(Additive-additive 9 Interaction -model, AA9int),这两种方法被包含在SIPI R包中[2425].通过采用类似的概念,本研究的目的是开发新的“SNPxE”方法和软件(SIPI R包内的“SNPxE”R函数),通过考虑多种互作模式来测试与表型相关的snp -环境互作。

实现

SNPxE方法

SNPxE是一种将基于模型和基于模式的搜索相结合的新方法,用于测试snp -环境交互。根据模型中交互项的显著性对交互进行测试。这些相互作用模式的解释可以用3 × 3热表来可视化。在SNPxE,环境因素可以是一个序数变量(如低/中/高)或分类变量(如治疗方案:药物a、B和C)。在实践中,许多环境因素在本质上是连续的,但被当作一个序数变量,因为类似的一些值的影响或简单解释的目的。顺序环境因素的例子是吸烟和重金属暴露水平(高/中/高)。SNPxE相互作用模式基于3个主要组成部分:(1)模型结构,(2)SNP的遗传模式,(3)风险方向。这些SNPxE模式的标签反映了这三个组成部分(图。1).第一个组件是基于模型结构的。对于模型结构,考虑了分层模型和非分层模型。如附加文件所示1图S1[a],有4个结构:full interaction (full), SNP main effect + interaction (Mint_SNP), environment main effect + interaction (Mint_Env), and interaction only (Int)。如附加文件所示1表S1,我们考虑了三种SNP遗传模式(显性、隐性和加性)和两个风险方向(原始和反向)。第二个成分是基于SNP遗传模式(A代表加性,D代表显性,R代表隐性),而‘E’代表环境因素。第三个成分表示两个因素的风险方向(“o”表示原始,“r”表示反向),第一个字母表示SNP,第二个字母表示环境因素。

图1
图1

SNPxE模式标签的解释。注:第1部分:“Full”:完全互动;' Mint_SNP ': SNP主效应加上交互作用;' Mint_Env ':环境主效果加上交互;而' int ':仅用于交互。第2部分:A:添加剂;D:占主导地位;R:隐性。第3部分:“o”表示原始;“r”是倒装

对于每个SNP-environment对,SNPxE测试一个有序环境因子的27个交互模式和一个分类环境因子的18个交互模式。对于一个有序的环境因素,参照组可能是最低的,也可能是最高的,因此应考虑相反的方向。对于分类环境因素,环境因素的参考组是由用户决定的,因此不考虑环境因素反向的模式。在排除了标签以' _or '或' _rr '结尾的9个模式之后,将考虑18个模式(= 27−9)作为分类环境因素。

在3 × 3热表中,根据选定的SNP和环境因子状态,显示了9个亚组的结果比例。对于可变的降低和增加检测功率,SNPxE在设计的模式中选择最佳的交互模式,允许风险特征相似或样本量小的子组合并。对一个有序环境因子的27个SNPxE交互模式或对一个分类环境因子的18个模式的解释显示在附加文件中1:图S1 (B)。图中显示了基于两个模拟SNP-environment对的两个示例模式(Int_AE_oo和Int_RE_or)。2a和b。2A,将具有相似风险概况的亚组合并为参照组。图中的垂直箭头。2a表明Env1 = 2和Env1 = 3组中SNP-S1 G等位基因的剂量效应(或加性效应)。“Int_AE_oo”模式表明SNP-S1为连续变量,编码为AA、AG、GG的0、1、2(小等位基因G的计数),环境因子为原始编码(Env1 = 1为参考)。优势比(OR)为1.5,结果的优势比显著增加1.5倍(95%置信区间[CI] = 1.2-1.9,p= 3.6 × 10−4), Env1 = 2组与参照组比较。此外,附加g -等位基因效应对Env1 = 3组也有显著影响(OR = 2.2, 95% CI = 1.5-3.0,p= 1.1 × 10−5).无花果。2b,交互模式为' Int_RE_or ',即原始隐性编码(AA/AG vs. GG)的SNP-S2和反向编码(Env1 = 3为参考)的仅交互模型。这一交互作用模式表明,SNP-S2 GG基因型和低/中环境(Env1 = 1或2)水平的受试者比其他基因型和环境因素组合的受试者患病风险更高(or = 4.3, 95% CI = 2.8-6.6, andp= 6.0 × 10−11), OR = 1.8, 95% CI = 1.2 ~ 2.7p= 5.3 × 10−3对于中等环境级别)。

图2
figure2

使用SNPxE方法的snp -环境交互示例。D%:结果疾病流行率。(n):每种组合的样本量。这两个模式是基于左\ (\ mathrm{分对数}\ [\ mathrm{公关}\离开(\ mathrm {Y} = 1 \) \右]={\β}_ {0}+ {\ upbeta} _ {4} \ mathbf{年代}\ mathbf {N} \ mathbf P {} \ * {ENV} _ {2 vs1} + {\ upbeta} _ {5} \ mathbf{年代}\ mathbf {N} \ mathbf P {} \ * {ENV} _ {3 vs1} \),其中Y为值为0或1的二元疾病结局,ENV1或Env_g3表示顺序环境因素。优势比1 (OR1) = exp(β4OR2 = exp(β5),参照组(OR = 1)为框架内的子组。一个b是基于模拟数据和cd都是基于真实的数据。一个整体p-交互值= 7.0 × 10−7;1 = 1.5(95%可信区间[CI] = 1.2 - -1.9),p= 3.6 × 10−4;和OR2 = 2.2 (95% CI = 1.5-3.0),p= 1.1 × 10−5b整体p-交互作用的值= 3.7 × 10−11;Or1 = 1.8 (95% ci = 1.2-2.7),p= 5.3 × 10−3;OR2 = 4.3 (95% CI = 2.8-6.6),p= 6.0 × 10−11c整体p-交互的值= 0.006;Or1 = 0.7 (95% ci = 0.4-1.2),p= 0.209;OR2 = 2.4 (95% CI = 1.3-4.5),p= 0.004。d整体p-交互的值= 0.0001;Or1 = 1.8 (95% ci = 1.1-3.0),p= 0.012;和OR2 = 2.0 (95% CI = 1.4-3.0),p= 0.004

实现细节

对于SNPxE,结果可以是二进制或连续变量。对于连续的结果,将使用基于线性回归的线性SNPxE。对于二元结果,将应用基于logistic回归的基于物流的SNPxE。环境因素可以是顺序变量,也可以是分类变量。可以根据贝叶斯信息准则(BIC)的最小值或最小值来选择每个snp -环境对中的最佳模式p-交互项的值。BIC方法是默认方法,因为对于结果泛化来说,精简模式更可取。这个SNPxE功能可以调整建模中的连续或分类因素。除了“SNPxE”功能外,还有4个相关功能(“GridSNPxE”、“plotSNPxE”、“MAFinfo”和“SNPmain”)可用于基因-环境相互作用关联研究。对于具有二进制结果的SNP-环境对,“GridSNPxE”函数可以通过组合给定的SNP和环境因素来生成结果比例。“plotSNPxE”函数可以生成相应的结果比例热表,以便更好地可视化。“MAFinfo”功能提供有用的SNP信息,包括主要和次要等位基因、次要等位基因频率/百分比和缺失值百分比。当确定有希望的SNP-环境相互作用时,比较SNP-环境相互作用和SNP个体效应是很重要的。“SNPmain”功能可以通过考虑三种遗传模式(加性、显性和隐性)来检测与表型相关的SNP。为了更好的演示和实践目的,SIPI R包中包含了一个基于真实数据集开发的示例数据集“simData2”。 The example codes and outputs of this example are listed in Additional file1:图S2。SNPxE的手册和列表在https://github.com/LinHuiyi/SIPI

结果

以“SimData2”数据集为例,结果是样本容量为2000的二元疾病状态(是/否)。潜在的预测因子是5个SNPs (snp1-snp5)和一个环境因子,一个有三个水平的序数变量(env_g3: 1为低水平,2为中水平,3为高水平)。我们想要评估这个环境因素和与疾病状态相关的5个snp之间的相互作用。对于二元结果,应用了基于物流的SNPxE。每个snp -环境对的最佳模式是基于27种交互模式中最小的BIC。以SNP5与与疾病相关的环境因子(SNP5- env)的相互作用为例p表中列出了27种交互模式的-值1.使用传统的全相互作用模型和添加SNP模式(Full_AE_oo),结果不显著(p值= 0.425)。另外两个完整的交互模型也不重要:p= 0.905)和Full_RE_oo (p= 0.157)。而基于SNPxE方法的SNP5-Env的p值为0.023,为Int_RE_ro模式。的p- 27个模式的值在0.012-0.998的范围内。这个例子说明了测试模式的选择在测试snp -环境交互中扮演着重要的角色。

表1 27个SNPxE互作模式及与环境因子互作的显著性水平列表

在检验与疾病结果相关的5对snp -环境交互作用对时,基于Bonferroni校正,采用0.01(= 0.05/5对)的显著性水平进行多重比较验证。如表所示2, SNP-environment相互作用与ap< 0.01为SNP2-Env_g3 (p= 0.006)和SNP3-Env_g3 (p= 0.0001)。SNP2-Env_g3相互作用(图。2c), 27种测试模式中BIC值最小的最佳交互模式为“Int_AE_oo”。其解释类似于图中的一对。2c. OR值为2.4,结果发生的几率显著增加2.4倍(p= 0.004)在env_g = 3组的受试者与参照组比较每G等位基因。然而,env_g = 2组的g等位基因加性效应不显著(p= 0.209)。SNP3-Env_g3相互作用(图。2d), SNPxE检测到的交互模式为' Int_RE_or '。其解释与图相似。2d.这种交互作用模式表明,在这对被试中,SNP3 GG基因型和低/中环境水平的被试比其他基因型和环境因素组合的患病风险更高(OR = 2.0和p= 0.0004, OR = 1.8和p= 0.012为中等环境级别)。

表2使用SNPxE方法的示例的SNP-environment结果

我们进一步比较了这两个snp -环境相互作用对的性能及其组成snp和环境因素的个体效应。SNP个体效应与结果相关的SNP2不显著(AA/AG vs. GG的隐性模式,p= 0.576),但对SNP3 (AA/AG vs. GG隐性模式,p= 0.0005)。图中可以观察到SNP3个体效应。2d. GG的SNP3表达比例(29%)高于AA和AG(20%和19%)。这两对的交互作用比其组成SNP个体更显著(p= 0.576的SNP2和p= 0.0005的SNP3)和环境因素(p= 0.418)。图中列出了这两对SNP的状态和环境因素对疾病患病率的影响。2c和d。

结论

SNPxE软件是测试snp -环境交互的有用工具,因为它可以集中灵活地搜索多种交互模式。在实践中,交互模式在本质上可能不稳定,特别是在小样本研究中。即使底层的实际模式是一个复杂的交互模式(例如一个完整的模型或主要受SNP或环境因素影响的模型),由于样本量小,这个复杂的模式也可能被简化为仅交互模式(例如Int_AE_oo)。为了解决这一挑战,SNPxE具有通过搜索不同模式检测交互信号的灵活性。鼓励使用独立数据进行外部验证,以验证snp -环境交互和模式。此外,单核苷酸多态性和环境因素的个体效应会影响相互作用项的重要性,因此对它们进行比较对于识别有前景的单核苷酸多态性和环境相互作用很重要。

SNPxE的一个限制是它不会搜索所有可能的交互模式。由于遗传关联数据的高维性,计算效率是遗传关联研究中的一个重要问题。因此,在一个SNP-environment对中测试所有可能的模式是不可行的,特别是要测试数千个snp。为了提高计算可行性的检测能力,SNPxE的设计考虑了与结果相关的27或18个关键的有意义的生物学相互作用模式。对于结果的解释,结果比例的点估计显示在热表中,以便用户可以近距离观察这些亚组的风险概况。在评估其风险轮廓的相似性时,应考虑结果比例的方差。样本量小的子组方差大。除了SNPxE函数,SIPI R包还包括用于测试SNPxE环境交互的其他函数,包括“GridSNPxE”、“plotSNPxE”、“MAFinfo”和“SNPmain”。该工具集可用于可视化SNP-环境模式,检测主要/次要等位基因,计算次要等位基因频率,并测试SNP个体效应。因此,我们认为SNPxE相关软件为基因-环境互作研究提供了一个有价值的统计工具。

可用性和需求

项目名称:SNPxE。项目主页:欧宝直播官网apphttps://github.com/LinHuiyi/SIPI.操作系统:平台独立。其他要求:SIPI需要以下R包:Survival, mvtnorm, car, carData, lmtest, zoo, ggplot2, ggpubr。License: GNU General Public License v3.0。对非学者使用的任何限制:没有。

数据和材料的可用性

用于演示snp -环境交互的示例数据集包含在SIPI R包中。此外,SIPI R包中还包含了SNPxE和其他相关的R功能,可在GitHub (https://github.com/LinHuiyi/SIPI).

缩写

BIC:

贝叶斯信息准则

GWAS:

全基因组关联研究

SNP:

单核苷酸多态性

SNPxE:

snp -环境交互模式标识符

参考文献

  1. 1.

    Wang Y, Shi E, Wang Y, Li H, Li H, Rajendram I, Andrulis IL, Ozcelik H. SNP-SNP相互作用在乳腺癌易感性中的作用。BMC癌症。2006;6:114。

    文章谷歌学术搜索

  2. 2.

    柯HJ。检测导致人类疾病的基因-基因相互作用。中国科学(d辑:地球科学)2009;10(6):392-404。

    中科院文章谷歌学术搜索

  3. 3.

    摩尔JH。上位性在确定对常见人类疾病的易感性方面的普遍性质。哼她。2003;56(1 - 3):73 - 82。

    文章谷歌学术搜索

  4. 4.

    摩尔JH,威廉姆斯SM。确定高血压基因-基因相互作用的新策略。安医学。2002;34(2):88 - 95。

    中科院文章谷歌学术搜索

  5. 5.

    Esposito G, Azhari A, Borelli JL。基因x与环境在发育障碍中的相互作用:我们的立场和下一步是什么?Psychol前面。2018;9:2036。

    文章谷歌学术搜索

  6. 6.

    基因e:复杂疾病缺失遗传性:案例解决?哼麝猫。2020;139(1):103 - 13所示。

    文章谷歌学术搜索

  7. 7.

    Ghazarian AA, Simonds NI, Lai GY,机械师LE。癌症基因和环境研究的机会:NCI校外资助组合的最新回顾。癌症流行病学生物标志物Prev. 2021;30(3): 576-83。

    文章谷歌学术搜索

  8. 8.

    Boffetta P, Winn DM, Ioannidis JP, Thomas DC, Little J, Smith GD, Cogliano VJ, Hecht SS, Seminara D, Vineis P, et al.;关于基因和环境对人类癌症发生的联合影响的累积证据评估的建议和提出的指南。中华流行病学杂志。2012;41(3):686-704。

    文章谷歌学术搜索

  9. 9.

    基因-环境全关联研究:新兴方法。中国科学:地球科学(英文版),2010;

    中科院文章谷歌学术搜索

  10. 10.

    猎人DJ。人类疾病中的基因-环境相互作用。(1)中国农业大学学报(自然科学版)。

    中科院文章谷歌学术搜索

  11. 11.

    Conti DV, Wang K, Sheng X, Bensen JT, Hazelett DJ, Cook MB, Ingles SA, Kittles RA, Strom SS, Rybicki BA,等。非洲裔男性前列腺癌的两个新的易感性位点。中华肿瘤杂志2017;109(8):djx084。

    文章谷歌学术搜索

  12. 12.

    舒马赫FR, Al Olama AA, Berndt SI, Benlloch S, Ahmed M, Saunders EJ, Dadaev T, Leongamornlert D, Anokian E, Cieza-Borrella C,等。对超过140,000名男性的关联分析确定了63个新的前列腺癌易感性位点。Nat麝猫。2018;50(7):928 - 36。

    中科院文章谷歌学术搜索

  13. 13.

    Huynh-Le MP, Fan CC, Karunamuni R, Walsh EI, Turner EL, Lane JA, Martin RM, Neal DE, Donovan JL, Hamdy FC,等。应用于人群数据的个体化前列腺癌筛查的遗传风险评分Cancer epidemiology Biomarkers Prev. 2020;29(9): 1731-8。

    文章谷歌学术搜索

  14. 14.

    张亚东,胡德森,张浩,Choudhury PP, Easton DF, Milne RL, Simard J, Hall P, Michailidou K, Dennis J,等。基于14种癌症常见变异的多基因结构评估和风险预测。Nat Commun。2020;11(1):3353。

    中科院文章谷歌学术搜索

  15. 15.

    Huynh-Le MP, Fan CC, Karunamuni R, Walsh EI, Turner EL, Lane JA, Martin RM, Neal DE, Donovan JL, Hamdy FC,等。用于个人前列腺癌筛查的遗传风险评分,应用于人群数据。Cancer epidemiology Biomarkers Prev. 2020;29(9): 1731-8。

    文章谷歌学术搜索

  16. 16.

    Karunamuni RA, Huynh-Le MP, Fan CC, Thompson W, Eeles RA, Kote-Jarai Z, Muir K,合作者U, Lophatananon A, Tangen CM,等。非洲特异性提高前列腺癌诊断年龄的多基因风险评分。[J] .中华肿瘤杂志,2019;

    中科院文章谷歌学术搜索

  17. 17.

    林海英,黄玉英,程春华,董海英,方志,Berglund AE,陈安,French-Kwawu J, Harris D, powsang J,等。KLK3 SNP-SNP相互作用预测前列腺癌侵袭性。Sci众议员2021;11(1):9264。

    中科院文章谷歌学术搜索

  18. 18.

    基于遗传算法的基因-环境交互作用研究。中华医学杂志。2016;17(6):882。

    文章谷歌学术搜索

  19. 19.

    Frost HR, Shen L, Saykin AJ, Williams SM, Moore JH。阿尔茨海默病神经成像I:使用筛选测试和分层错误发现率控制的组合识别显著的基因-环境相互作用。麝猫论文。2016;40(7):544 - 57。

    文章谷歌学术搜索

  20. 20.

    林文英,黄春春,刘玉玲,蔡淑娟,郭ph .基于集关联检验的全基因组基因-环境交互作用分析。麝猫。2018;9:715。

    中科院文章谷歌学术搜索

  21. 21.

    神经过敏症的全基因组基因-环境相互作用:25个环境的探索性研究。Transl精神病学。2021;11(1):180。

    文章谷歌学术搜索

  22. 22.

    吴敏,张强,马思生。基因-环境交互作用的结构分析。生物识别技术。2020;76(1):23-35。

    中科院文章谷歌学术搜索

  23. 23.

    陈志强,陈志强,陈志强,等。基因-环境交互作用在队列研究中的应用。41麝猫论文。2017;(5):396 - 412。

    文章谷歌学术搜索

  24. 24.

    Lin HY, Chen DT, Huang PY, Liu YH, Ochoa A, Zabaleta J, Mercante DE, Fang Z, Sellers TA, powsang JM,等。SNP交互模式标识符(SIPI):对SNP-SNP交互模式的深入搜索。生物信息学。2017;33(6):822 - 33所示。

    中科院PubMed谷歌学术搜索

  25. 25.

    Lin HY, Huang PY, Chen DT, Tung HY, Sellers TA, powsang JM, Eeles R, Easton D, Kote-Jarai Z, Amin Al Olama A,等。AA9int:使用非分层添加模型集的SNP交互模式搜索。生物信息学。2018;34(24):4141 - 50。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学术搜索

下载参考

确认

作者感谢使用了路易斯安那州立大学健康科学中心公共卫生学院的计算机设备。

资金

这项研究得到了美国国立卫生研究院(NIH, R21CA202417和P20 GM121288)的支持。资助机构没有在研究的设计、数据的收集、分析和解释以及手稿的撰写中发挥任何作用。

作者信息

从属关系

作者

贡献

h.l.和P.H.进行了数据分析。h.l.、t.t.、J.Y.P.主要负责研究设计。H.L.起草了论文的初稿。所有作者都批准了提交给期刊的论文的最终版本。

相应的作者

给林慧怡的信件。

道德声明

伦理批准和同意参与

不适用。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明不存在利益冲突。

额外的信息

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补充信息

额外的文件1

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林海英,黄玉英。曾,TS。et al。SNPxE: snp -环境交互模式标识符。欧宝娱乐合法吗22,425(2021)。https://doi.org/10.1186/s12859-021-04326-x

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